Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Inzidenz und Risiko venöser Thromboembolie-Ereignisse im klinischen Entwicklungsprogramm für rheumatoiden Arthritis

Bei Patienten, die Baricitinib (BARI) während des klinischen Entwicklungsprogramms für rheumatoide Arthritis erhielten, wurden venöse Thromboembolien (VTE) berichtet.

Information gemäß Fachinformation

Bei Patienten, die Baricitinib erhielten, wurden tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) berichtet.1

Baricitinib sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für TVT/LE wie

  • höheres Alter,

  • Adipositas,

  • TVT/LE in der Vorgeschichte oder bei

  • Patienten, die z. B. im Rahmen einer Operation immobilisiert werden,

mit Vorsicht angewendet werden. 1

Im Falle des Auftretens klinischer Merkmale von TVT/LE sollte die Behandlung mit Baricitinib abgesetzt werden. Die Patienten sollten umgehend diagnostiziert und anschließend mit einer geeigneten Therapie behandelt werden. 1 

Tiefe Venenthrombose und LE wurden als gelegentliche (≥ 0,1 % und < 1 %) unerwünschte Arzneimittelwirkungen für BARI in die Fachinformation aufgenommen.1

Venöse Thromboembolie Ereignisse im klinischen Entwicklungsprogramm für rheumatoide Arthritis

Placebokontrollierter Datensatz aus 7 Studien

Der gepoolte Datensatz aus 7 Studien umfasste Patienten mit RA aus 3 Phase-2-Studien und 4 Phase-3-Studien (RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON und RA-BALANCE), die auf 4 mg BARI (n = 1142, PYE = 471,8) oder Placebo (n = 1215, PYE = 450,8) randomisiert wurden. Die Patienten erhielten möglicherweise MTX oder andere konventionelle DMARDs als Begleittherapie. Die Auswertungszeiträume umfassten

  • den 12-wöchigen placebokontrollierten Zeitraum in Phase-2-Studien

  • 16 Wochen der zugewiesenen Behandlung vor der Möglichkeit einer Rescue-Therapie in Phase-3-Studien und

  • 24 Wochen der zugewiesenen Behandlung oder bis zur Rescue-Therapie in Phase-3-Studien.2

Die Daten von BARI 2 mg (n = 479, PYE = 185,8) stammten aus 4 dieser Studien, in denen sowohl BARI 2 mg als auch BARI 4 mg bei der Randomisierung zur Verfügung standen (2 Phase-2-Studien sowie RA-BUILD und RA-BEACON).2

Es wurde ein numerisches Ungleichgewicht in der Anzahl der während der Therapie aufgetretener venöser Thromboembolien (VTE) bei BARI 4 mg (n = 6) gegenüber Placebo (n = 0) im Zeitraum zwischen Woche 0 und 24 festgestellt.2

Drei der Ereignisse (1 TVT und 2 LE) in der BARI 4 mg-Behandlungsgruppe wurden aufgrund von Krankenhausaufenthalten als SAE eingestuft. Für die anderen 3 Ereignisse (2 TVT und 1 LE) war kein Krankenhausaufenthalt erforderlich.3,4

Einzelheiten zu jedem Fall werden in Tabelle 1 aufgeführt.

Erweiterter Datensatz aus 4 Studien

Der erweiterte Datensatz umfasste Patienten mit RA aus 2 Phase-2- und 2 Phase-3-Studien (RA-BUILD, RA-BEACON) und eine Langzeitverlängerungsstudie (RA-BEYOND), die auf BARI 4 mg (n = 479, PYE = 781,1) oder BARI 2 mg (n = 479, PYE = 774,9) randomisiert wurden. Die Auswertungszeiträume dauerten von der Randomisierung bis zur letzten verfügbaren Beobachtung und umfassten die Daten der Verlängerungsstudie bis zum 1. September 2019, sofern nicht anders angegeben. Die Daten wurden bei Rescue-Anwendung oder Dosisänderung zensiert.5

Wie in Tabelle 1dargestellt, wurde für VTE-Ereignisse kein Dosis-Wirkungs Verhältnis beobachtet. Die VTE-IR betrug

  • 0,6 für BARI 2 mg und

  • 0,5 für BARI 4 mg.5

All BARI RA-Datensatz

Die All BARI RA-Analysepopulation umfasste 3770 Patienten mit RA aus 1 Phase-1-, 3 Phase-2- und 5 Phase-3-Studien (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON und RA-BALANCE), die BARI in unterschiedlichen Dosen erhielten. Die Daten beinhalten eine Langzeitverlängerungsstudie (RA-BEYOND) mit

  • 13.148 PYE

  • einer medianen Exposition von 4,2 Jahren

  • einer maximalen Exposition von 8,4 Jahren und

  • Daten bis zum 1. September 2019.6,7

Bei einer Exposition von maximal 8,4 Jahren berichteten 60 (1,6 %) mit BARI behandelte Patienten über VTE mit einer IR von 0,5 pro 100 PY Beobachtungszeit.

  • 41 (1,1 %) Patienten, die mit BARI behandelt wurden, berichteten über ein TVT-Ereignis (IR = 0,3) und 32 (0,8 %) Patienten berichteten über ein LE-Ereignis (IR = 0,2).6,7

Bei den 60 Patienten mit einem VTE wurden 42 VTE (1,1 %) als SAE berichtet (IR = 0,3). Die als SAE berichteten VTE umfassten

  • 29 LE (IR = 0,2), von denen 2 zum Tod führten und 

  • 22 TVT (IR = 0,2).

Ein Patient im aktiven MTX-Vergleichsbehandlungsarm erlitt ein tödliches LE-Ereignis.5

Eine statistische Analyse zeigte keinen Zusammenhang zwischen

  • dem Zeitpunkt der VTE im Verhältnis zur ersten BARI-Exposition2

  • VTE im Verhältnis zur BARI-Exposition basierend auf verabreichter Dosis5,7

  • VTE im Verhältnis zur Behandlungsdauer7 oder

  • VTE im Verhältnis zur Thrombozytenzahl vor und nach Behandlungsbeginn und zur Veränderung zum Ausgangswert bis Woche 2.4

Zu den im Datensatz All BARI RA enthaltenen Faktoren aus der Analyse mit mehreren Variablen, die mit einem erhöhten VTE-Risiko verbunden sind, zählen

  • VTE in der Vorgeschichte

  • höheres Alter

  • höherer BMI und

  • Verwendung von COX-2-Inhibitoren zum Zeitpunkt der ersten BARI-Dosis.8

Tabelle 1. Inzidenz von VTE im klinischen BARI-RA-Entwicklungsprogramm2,5


VTE

VTE

TVT

TVT

LE

LE

TEAE
n [IR]

SAE
n [IR]

TEAE
n [IR]

SAE
n [IR]

TEAE
n [IR]

SAE
n [IR]

Placebokontrollierter Datensatz aus 7 Studien (Wochen 0–24)

Placebo (n = 1215)

0

0

0

0

0

0

Bari 2 mg (n = 479)

0

0

0

0

0

0

Bari 4 mg (n = 1142)

6 [1,3]

3 [0,6]

3 [0,6]

1 [0,2]

3 [0,6]

2 [0,4]

Erweiterter Datensatz aus 4 Studien (bis zum 1. September 2019)

Bari 2 mg (n = 479)

5 [0,6]

3 [0,4]

4 [0,5]

3 [0,4]

2 [0,3]

1 [0,1]

Bari 4 mg (n = 479)

4 [0,5]

3 [0,4]

2 [0,3]

1 [0,1]

2 [0,3]

2 [0,3]

Alle BARI RA-Datensätze (PYE = 13.148, mediane Exposition = 4,2 Jahre, maximale Exposition = 8,4 Jahre)

Phase 1–3 (n = 3770)

60 [0,5]

42 [0,3]

41 [0,3]

22 [0,2]

32 [0,2]

29 [0,2]

Abkürzungen: 4MSU = 4-monatige aktualisierte Unbedenklichkeitsstudie (4-month safety update); BARI = Baricitinib; TVT = tiefe Venenthrombose; EAIR = expositionsbereinigte Inzidenzrate je 100 Patientenjahre (exposure-adjusted incidence rate per 100 patient years); Ext = verlängert (extended); IR = Inzidenzrate; MTX = Methotrexat; n. z. = nicht zutreffend; PC = placebokontrolliert; LE = Lungenembolie; RA = rheumatoide Arthritis; SAE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (serious adverse event); TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event); VTE = venöse Thromboembolie.
Einschließlich Nachbeobachtungsdaten, sofern zutreffend. SAE ausschließlich gemäß International Conference on Harmonisation (ICH).

Spontane Meldungen nach der Markteinführung

Basierend auf spontanen Berichten nach der Markteinführung von Februar 2017, nach der ersten weltweiten Zulassung für rheumatoide Arthritis, bis Februar 2020

  • wurde LE selten berichtet (≥ 0,01 % und < 0,1 %) und

  • TVT wurde selten berichtet (≥ 0,01 % und < 0,1 %).5

VTE Fälle nach der Markteinführung wurden sowohl für BARI-2-mg- als auch für BARI-4-mg-Dosen aus vielen Ländern berichtet. Die Melderaten waren zwischen den Dosen BARI 2 mg und BARI 4 mg für VTE, TVT und LE vergleichbar.5

Basierend auf den zum Zeitpunkt des Berichts bereitgestellten verfügbaren Informationen und etwaigen Nachbeobachtungen, wurden berichtete Fälle nach der Markteinführung mit einem oder mehreren Risikofaktoren in Verbindung gebracht, einschließlich

  • höheres Alter

  • VTE in der Vorgeschichte

  • postoperativ

  • mangelnde Mobilität

  • Adipositas

  • Vorhandensein von Malignomen und/oder

  • gleichzeitige Verwendung von

    • Kortikosteroiden

    • COX-2-Inhibitoren und/oder

    • Östrogen.5

Nach der Markteinführung erhobene Daten repräsentieren nicht unbedingt die Häufigkeitsrate eines AE in einer behandelten Population, sondern sie stellen eine Melderate eines bestimmten AE an das Unternehmen dar. Spontanmeldungen von AEs können sehr variabel sein und stellen keine angemessen kontrollierten klinischen Informationen dar, auf die sich eine Beurteilung der Frage stützen könnte, ob ein bestimmtes Arzneimittel der ursächliche Auslöser eines Ereignisses ist.9

Spontane Meldungen haben nur begrenzten Nutzen aufgrund von

  • fehlender Kontrolle der Population

  • fehlenden Meldungen oder Beeinträchtigungen bei der Meldung und

  • fehlenden oder unvollständigen Informationen über die medizinische Vorgeschichte oder Begleitmedikationen.9

Referenzen

1. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

3. Eli Lilly and Company. Lilly FDA Advisory Committee Meeting NDA 207924 Briefing Document. https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ArthritisAdvisoryCommittee/UCM605062.pdf. Accessed April 19, 2018.

4. Taylor PC, Weinblatt ME, Burmester GR, et al. Cardiovascular safety during treatment with baricitinib in rheumatoid arthritis [published online January 21, 2019]. Arthritis Rheumatol. https://dx.doi.org/10.1002/art.40841

5. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

6. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):638. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1

7. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Poster presented at: European League Against Rheumatism Virtual Congress; June 3-6, 2020.

8. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 7 years: an updated integrated safety analysis. Presented as an oral presentation at: European League Against Rheumatism (EULAR) Annual Meeting; June 12-15, 2019; Madrid, Spain.

9. Goldman SA. Limitations and strengths of spontaneous reports data. Clin Ther. 1998;20(suppl 3):C40-C44. http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(98)80007-6

Glossar

BARI = Baricitinib

BMI = Körpermassenindex (body mass index)

TVT = tiefe Venenthrombose

COX-2 = Cyclooxygenase-2

IR = Inzidenzrate

LE = Lungenembolie

PY = Patientenjahre (patient years)

PYE = Patientenjahre der Exposition (patient years of exposure)

RA = rheumatoide Arthritis

SAE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (serious adverse event)

VTE = venöse Thromboembolie

Datum der letzten Prüfung: 2020 M10 23


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