Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Inzidenz arterieller thrombotischer Ereignisse im klinischen Entwicklungsprogramm

Bei Patienten, die mit BARI behandelt wurden, traten zum Teil tödliche Thrombosen auf, darunter TVT, LE und arterielle Thrombosen. Im Falle des Auftretens klinischer Merkmale von TVT/LE sollte die Behandlung mit Baricitinib abgesetzt werden.

Information gemäß Fachinformation

Bei Patienten, die Baricitinib erhielten, wurden tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) berichtet. Baricitinib sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für TVT/LE wie höheres Alter, Adipositas, TVT/LE in der Vorgeschichte oder bei Patienten, die z. B. im Rahmen einer Operation immobilisiert werden, mit Vorsicht angewendet werden. Im Falle des Auftretens klinischer Merkmale von TVT/LE sollte die Behandlung mit Baricitinib abgesetzt werden. Die Patienten sollten umgehend diagnostiziert und anschließend mit einer geeigneten Therapie behandelt werden.1

TVT und LE sind in der Fachinformation als gelegentlich auftretende unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt.1

Arterielle thrombotische Ereignisse gehören nicht zu den in der Fachinformation aufgeführten unerwünschten Ereignissen.1

Arterielle thrombotische Ereignisse im Rahmen des klinischen Baricitinib-Entwicklungsprogramms

Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse bei Patienten mit rheumatoider Arthritis

Patienten mit RA haben ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, einschließlich arterieller und venöser Verschlussereignisse.2-7

Patienten mit RA haben im Vergleich zu Patienten ohne RA ein 1,5-fach höheres CVD-Risiko, einschließlich

  • Myokardinfarkt

  • Schlaganfall

  • kardiales Versagen und

  • peripherer vaskulärer Erkrankung.8

Dieses erhöhte Risiko besteht auch bei Patienten ohne traditionelle Risikofaktoren für CVD wie

  • Rauchen

  • Hypertonie

  • Diabetes und

  • Hyperlipidämie.8

Ausschlusskriterien im Rahmen des klinischen Baricitinib-Entwicklungsprogramms, die potenziell mit arteriellen thrombotischen Ereignissen zusammenhängen

In den 4 klinischen Studien der Phase III mit BARI, RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD und RA-BEACON, waren durch die Aufnahmekriterien solche Patienten ausgeschlossen, auf die hinsichtlich ATE Folgendes zutraf:

  • Anomalien des Elektrokardiogramms im Screening, die nach Ansicht des Prüfers oder des Sponsors klinisch signifikant waren und auf ein inakzeptables Risiko für die Teilnahme des Patienten an der Studie hinwiesen, z. B. nach Fridericia korrigiertes QT-Intervall >500 Millisekunden

  • Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 12 Wochen vor Studieneintritt: 

    • Myokardinfarkt

    • instabile ischämische Herzkrankheit

    • Schlaganfall oder

    • eine Herzinsuffizienz im Stadium IV gemäß New York Heart Association.9

Inzidenz von arteriellen thrombotischen Ereignissen im klinischen Baricitinib-Entwicklungsprogramm

Bei Patienten, die mit BARI behandelt wurden, traten zum Teil tödliche Thrombosen auf, darunter tiefe Venenthrombosen, Lungenembolie und arterielle Thrombosen. 9

Arterielle thrombotische Ereignisse umfassten

  • positiv beurteilte kardiovaskuläre Ereignisse eines Myokardinfarkts und ischämischen Schlaganfalls sowie

  • die folgenden von MedDRA bevorzugten Begriffe, die auf ATE hinweisen

    • Amaurose

    • Herzventrikelthrombose

    • Schlaganfall

    • Thrombose einer peripheren Arterie

    • periphere Embolie

    • Embolie der Retinalarterie

    • Netzhautgefäßthrombose

    • transitorische ischämische Attacke und

    • Thrombose der Vertebralarterie.9

Die Mehrzahl der als ATE eingestuften Ereignisse wurde ebenfalls als MACE eingestuft.9

Die Inzidenzraten für ATE aus den integrierten Sicherheitsanalyse-Datensätzen sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1. Inzidenzraten arterieller thrombotischer Ereignisse* nach Analysepopulation in klinischen RA-Studien

Abkürzungen: ATE = arterielles thrombotisches Ereignis; BARI = Baricitinib; MACE = schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis; MedDRA = medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities); MI = Myokardinfarkt; RA = rheumatoide Arthritis.
ATE umfassten positiv beurteilten MI und thrombotischen Schlaganfall, die ebenfalls als MACE gezählt wurden, plus von MedDRA bevorzugte Begriffe, die auf andere akute ATE hinweisen, die in Phase III für entsprechende Ereignistypen als zutreffend eingestuft wurden.
** 
Die Bari-2-mg-Daten in der placebokontrollierten Analysepopulation stammen aus 4 Studien, in denen für die Randomisierung sowohl BARI 2 mg als auch 4 mg zur Verfügung standen.

Placebokontrollierter Datensatz aus 7 Studien

Der gepoolte Datensatz aus 7 Studien umfasste Patienten mit RA aus 3 Phase-II-Studien und 4 Phase-III-Studien (RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON und RA-BALANCE), die auf 4 mg BARI (N = 1142, PYE = 471,8) oder Placebo (N = 1215, PYE = 450,8) randomisiert wurden. Patienten in der Placebogruppe konnten MTX oder andere herkömmliche DMARDs als Begleittherapie einnehmen. Auswertungszeiträume umfassten

  • den 12-wöchigen placebokontrollierten Zeitraum in Phase-II-Studien

  • 16 Wochen der zugewiesenen Behandlung vor der Möglichkeit zur Anwendung einer Rescue-Therapie in Phase-III-Studien und

  • 24 Wochen der zugewiesenen Behandlung bis Rescue-Therapie in Phase-III-Studien.10,11

Die Daten von BARI 2 mg (N = 479, PYE = 185,8) stammen aus 4 dieser Studien, in denen sowohl BARI 2 mg als auch BARI 4 mg bei der Randomisierung zur Verfügung standen (2 Phase-II-Studien sowie RA-BUILD und RA-BEACON).10,11

Bis Woche 24 wurde über ATE als TEAE berichtet für

  • 2 Patienten in der Placebo-Gruppe (IR = 0,4)

  • 2 Patienten in der BARI-2-mg-Gruppe (IR = 1,0) und

  • 2 Patienten in der BARI-4-mg-Gruppe (IR = 0,4).9,12

Erweiterter Datensatz aus 4 Studien

Der erweiterte Datensatz umfasste Patienten mit RA aus 2-Phase-II- und 2-Phase-III-Studien (RA-BUILD, RA- BEACON) und 1 Langzeit-Verlängerungsstudie (RA-BEYOND), die zu BARI 4 mg (N = 479, PYE = 698,6) oder BARI 2 mg (N = 479, PYE = 675,6) randomisiert wurden. Die Auswertungszeiträume dauerten von der Randomisierung bis zur letzten verfügbaren Beobachtung und umfassten die Verlängerungsdaten bis zum 13. Februar 2018, sofern nicht anders angegeben. Die Daten wurden bei Rescue-Anwendung oder Dosisänderung zensiert.10,11

Bis zum 13. Februar 2018 gab es aus dem erweiterten 4-Studien-Datensatz 4 Patienten in der BARI-2-mg- und 4 Patienten in der BARI-4-mg-Gruppe, bei denen ein ATE berichtet wurde. Die IR betrug 0,58 und 0,56 pro 100 PYE für die BARI-2-mg- bzw. die BARI-4-mg-Gruppe.9

All BARI RA-Datensatz

Der All BARI RA Analysesatz umfasste 3770 Patienten mit RA aus 1 Phase-I-, 3 Phase-II- und 5 Phase-III-Studien (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE), die BARI in verschiedenen Dosen erhielten. Die Daten beinhalten eine Langzeit-Verlängerungsstudie (RA-BEYOND) mit

  • Daten bis zum 13. Februar 2018 und

  • 10 127 PYE.10,11

Bis zum 13. Februar 2018 wurde unter allen BARI-Dosen und -Expositionen bei 49 Patienten über ein ATE berichtet; die IR betrug 0,48 pro 100 PYE.9

Die IR für ATE waren im Zeitverlauf stabil, wie in Abbildung 2 gezeigt.9

Abbildung 2. Inzidenzraten arterieller thrombotischer Ereignisse* im Zeitverlauf im All BARI RA-Datensatz 9

Abkürzungen: ATE = arterielle Thromboembolie; BARI = Baricitinib; MACE = schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis; MedDRA = medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities); MI = Myokardinfarkt; PYE = Patientenjahre Exposition; RA = rheumatoide Arthritis

* ATE umfassten positiv beurteilten MI und thrombotischen Schlaganfall, die ebenfalls als MACE gezählt wurden, plus die MedDRA bevorzugten Begriffe, die auf andere akute ATE hinweisen, die in Phase III für entsprechende Ereignistypen als zutreffend eingestuft wurden.

In einer Datenanalyse bis zum 1. April 2017 wurde die Inzidenz von ATE im All BARI RA-Datensatz mit häufigen Risikofaktoren für CVD in Verbindung gebracht, wie Alter, männliches Geschlecht, Adipositas, Hypertonie und Hypercholesterinämie, wie in Tabelle 1 gezeigt.9

Tabelle 1. Patientenmerkmale im All BARI RA-Datensatz, für die bis zum 1. April 2017 ein ATE berichtet wurde9

Patientenmerkmal

All BARI RA-Datensatz (N = 3492)

n (%)

Mit ATE (N = 35)

n (%)

Alter, in Jahren 

18–49

1270 (36,4)

6 (17,1)

50–59

1125 (32,2)

9 (25,7)

60

1097 (31,4)

20 (57,1)

Geschlecht

Männer

732 (21,0)

14 (40,0)

Frauen

2760 (79,0)

21 (60,0)

BMI

Untergewicht (<18,5 kg/m2)

142 (4,1)

1 (2,9)

Normal oder Untergewicht (≥18,5 und <20 kg/m2)

1245 (35,7)

7 (20,0)

Übergewicht (≥25 und <30 kg/m2)

1040 (29,8)

12 (34,3)

Adipositas (≥30 kg/m2)

1061 (30,4)

15 (42,9)

Fehlt

4 (0,1)

0

Zigarettenraucher

573 (16,4)

11 (31,4)

ASCVDa

92 (2,6)

3 (8,6)

CD MedDRA SOC

347 (9,9)

13 (37,1)

Hypertonie

1270 (36,4)

20 (57,1)

Diabetes

192 (5,5)

2 (5,7)

Hypercholesterinämie

1713 (49,1)

26 (74,3)

Abkürzungen: ASCVD = arteriosklerotisches kardiovaskuläres Ereignis; ATE = arterielle Thromboembolie; BARI = Baricitinib; BMI = Körpermassenindex; CD MedDRA SOC = MedDRA-Systemorganklasse Herzerkrankungen; RA = rheumatoide Arthritis.

a Definiert bei Baseline als Myokardinfarkt, Koronararterien-Bypass, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke oder periphere Gefäßerkrankung in der Anamnese.

Referenzen

1. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Choi HK, Rho YH, Zhu Y, et al. The risk of pulmonary embolism and deep vein thrombosis in rheumatoid arthritis: a UK population-based outpatient cohort study. Ann Rheum Dis 2013;72(7):1182-1187. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-201669

3. Holmqvist ME, Neovius M, Eriksson J, et al. Risk of venous thromboembolism in patients with rheumatoid arthritis and association with disease duration and hospitalization. JAMA. 2012;308(13):1350-1356. http://dx.doi.org/10.1001/2012.jama.11741

4. Davies R, Galloway JB, Watson KD, et al. Venous thrombotic events are not increased in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis. 2011;70(10):1831-1834. http://dx.doi.org/10.1136/ard.2011.153536

5. Romero-Díaz J, García-Sosa I, Sánchez-Guerrero J. Thrombosis in systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases of recent onset. J Rheumatol. 2009;36(1):68-75. http://www.jrheum.org/content/36/1/68.long

6. Ogdie A, Kay McGill N, Shin DB, et al. Risk of venous thromboembolism in patients with psoriatic arthritis, psoriasis and rheumatoid arthritis: a general population-based cohort study. Eur Heart J. 2018;39(39):3608-3614. http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehx145

7. Kim SC, Schneeweiss S, Liu J, Solomon DH. Risk of venous thromboembolism in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013;65(10):1600-1607. http://dx.doi.org/10.1002/acr.22039

8. Mackey RH, Kuller LH, Moreland LW. Update on cardiovascular disease risk in patients with rheumatic diseases. Rheum Dis Clin N Am. 2018;44(3):475-487. https://doi.org/10.1016/j.rdc.2018.03.006

9. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

10. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 7 years: an updated integrated safety analysis. Ann Rheum Dis. 2019;78(2):308-309. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-eular.691

11. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 7 years: an updated integrated safety analysis. Presented as an oral presentation at: European League Against Rheumatism (EULAR) Annual Meeting; June 12-15, 2019; Madrid, Spain.

12. Taylor PC, Weinblatt ME, Burmester GR, et al. Cardiovascular safety during treatment with baricitinib in rheumatoid arthritis [published online January 21, 2019]. Arthritis Rheumatol. https://dx.doi.org/10.1002/art.40841

Glossar

ATE = arterielles thrombotisches Ereignis

BARI = Baricitinib

CVD = kardiovaskuläres Risiko

IR = Inzidenzrate

LE = Lungenembolie

MACE = schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis

MedDRA = medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities)

MI = Myokardinfarkt

PYE = Patientenjahre Exposition

RA = rheumatoide Arthritis

TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event)

TVT = tiefe Venenthrombose

Datum der letzten Prüfung: 2019 M05 30

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