Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Bewertung der Leberfunktion und Veränderungen der Laborwerte bei atopischer Dermatitis

Die Behandlung mit Baricitinib ist mit einem geringen, dosisabhängigen Anstieg von ALT und AST verbunden. Die meisten Erhöhungen sind jedoch asymptomatisch und vorübergehend.

Informationen aus der Olumiant Fachinformation zu Lebertransaminasen

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Erhöhungen von Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) auf mindestens das 5- bis 10-fache der Obergrenze der Normalwerte (ULN) wurden in den klinischen Studien bei weniger als 1 % der Patienten berichtet. In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis führte eine Kombination mit Methotrexat bei behandlungsnaiven Patienten im Vergleich zu einer Baricitinib-Monotherapie häufiger zu einer Erhöhung der Lebertransaminasen.1

Falls im Rahmen von Routineuntersuchungen Erhöhungen von ALT oder AST beobachtet werden und eine arzneimittelbedingte Leberschädigung vermutet wird, ist Baricitinib vorübergehend abzusetzen, bis eine solche Diagnose ausgeschlossen werden kann.1

Nebenwirkungen

Erhöhungen von Alanin-Aminotransferase (ALT) ≥ 3 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) sind eine häufige Nebenwirkung (≥ 1/100 bis < 1/10) von Baricitinib. Die Häufigkeit von erhöhter ALT ≥ 3 x ULN basiert auf den gepoolten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis und atopischer Dermatitis. Bei Patienten, die in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis mit Baricitinib behandelt wurden, war die Häufigkeit dieses Ereignisses gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100).1

In kontrollierten klinischen Studien zu atopischer Dermatitis wurden innerhalb der ersten 16 Wochen gelegentlich Erhöhungen von ALT und AST auf mehr als das 3-fache der Obergrenze des Normalwertes (ULN) bei 0,2 % bzw. 0,5 % der mit Baricitinib 4 mg behandelten Patienten beobachtet, im Vergleich zu 0,8 % bzw. 0,8 % der mit Placebo behandelten Patienten.1

Indikationsübergreifend waren die meisten Fälle einer Erhöhung der Lebertransaminasen asymptomatisch und vorübergehend. Das Muster und die Inzidenz von ALT/AST-Erhöhungen blieben im Zeitverlauf, auch während der Verlängerungsstudie, stabil.1

Ausschlusskriterien im Zusammenhang mit der Leberfunktion

Im klinischen Entwicklungsprogramm der Phase 3 zu atopischer Dermatitis schlossen Aufnahmekriterien im Zusammenhang mit der Leberfunktion Patienten aus, bei denen Folgendes vorlag:

  • Vorhandensein einer Lebererkrankung oder Lebererkrankung in der Vorgeschichte, die ein inakzeptables Risiko für die Teilnahme darstellen würde

  • ein AST oder ALT ≥2 × ULN oder Gesamtbilirubin ≥1,5 × ULN beim Screening

  • aktives Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-C-Virus oder humanes Immundefizienz-Virus oder

  • chronischer Alkoholmissbrauch, intravenöser Arzneimittel- oder Drogenmissbrauch oder anderer illegaler Arzneimittel- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 2 Jahren vor Studienbeginn.2

Integrierte Sicherheitsdatensätze zur Bewertung der Sicherheit

Die integrierten Datensätze zur Bewertung der Sicherheit in den klinischen AD-Studien werden ausführlich in Tabelle 3 beschrieben.

Mittlere Analytänderungen

Tabelle 1 zeigt die Gruppenmittelwerte in den integrierten Sicherheitsdatensätzen für

  • ALT

  • AST

  • ALP und

  • Gesamtbilirubin.2

Die Mehrzahl der Mittelwerte des Leberanalyten nahm für die BARI-Behandlungsgruppen über 16 Wochen ab oder blieb gleich. Bei der Behandlung mit BARI 4 mg wurde ein mittlerer Anstieg der ALT und des Gesamtbilirubins beobachtet ( ). Die meisten Fälle von Leber-Transaminase-Erhebungen waren asymptomatisch und transient.2,3

Tabelle 1. Mittlere Veränderung der Leberanalyten in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis2

LSMDa (SE) [95 % CI]

ALT U/l

AST U/l

ALP U/l

T. Bili μmol/l

BARI 2 mg placebokontrolliert über 16 Wochen

Placebo, n = 889

-1,4 (0,49) [-2,3, -0,39]

-1,6 (0,42) [-2,4, -0,74]

-0,4 (0,48) [-1,4, 0,55]

-0,3 (0,13) [-0,58, -0,07]

BARI 2 mg, n = 721

-1,0 (0,53) [-2,0, 0,06]

-0,3 (0,45) [-1,1, 0,62]b

-3,5 (0,52) [-4,6, -2,5]c

0,0 (0,14) [-0,31, 0,24]

BARI 4 mg placebokontrolliert über 16 Wochen

Placebo, n = 743

-1,4 (0,52) [-2,4, -0,39]

-1,5 (0,35) [-2,1, -0,76]

-0,4 (0,50) [-1,4, -0,57]

-0,2 (0,16) [-0,52, 0,11]

BARI 4 mg, n = 489

0,3 [0,59) [-0,90, 1,4]b

-0,1 (0,40) [-0,88, 0,70]d

-5,5 (0,57) [-6,6, -4,4]c

0,5 (0,18) [0,16, 0,87]c

BARI 2 vs. 4 mg über 16 Wochen

BARI 2 mg, n = 576

-0,7 (0,59) [-1,9, 0,41]

-0,2 (0,49) [-1,2, -0,73]

-3,9 (0,56) [-5,0, -2,8]

0,0 (0,18) [-0,32, 0,37]

BARI 4 mg, n = 489

0,2 (0,62) [-1,0, 1,4]

-0,3 (0,51) [-1,3, 0,75]

-5,5 (0,59) [-6,6, -4,3]e

0,5 (0,19) [0,11, 0,84]

BARI 2 mg vs. 4 mg erweitert

BARI 2 mg, n = 576

-0,2 (0,72) [-1,7, 1,2]

0,0 (0,57) [-1,1, 1,2]

-4,2 (0,59) [-5,4, -3,0]

-0,2 (0,18) [-0,58, 0,12]

BARI 4 mg, n = 489

2,6 (0,76) [1,1, 4,1]f

1,4 (0,60) [0,20, 2,6]

-5,0 (0,62) [-6,3, -3,8]

0,1 (0,19) [-0,31, 0,43]

All BARI AD

Alle Dosen, n = 2531

0,9 (0,45) [-0,01, 1,8]

1,0 (0,31) [0,35, 1,6]

-4,0 (0,31) [-4,6, -3,4]

-0,2 (0,09) [-0,38, -0,01]

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; ALP = alkalische Phosphatase; ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; BARI = Baricitinib; LSMD = mittlere Differenz der kleinsten Quadrate; T. Bili = total bilirubin, Gesamtbilirubin.

a Von der letzten Messung bei dem Ausgangswert bis zur letzten Beobachtung nach dem Ausgangswert.

b p<0,05 vs. Placebo.

c p<0,001 vs. Placebo.

d p<0,01 vs. Placebo.

e p<0,05 gegenüber BARI 2 mg.

f p<0,01 gegenüber BARI 2 mg.

Abbildung 1. Gepoolte Sicherheitsanalyse: Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der mittleren ALT3

Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; LLN = Untergrenze des Normalwertes (lower limit of normal); ULN = Obergrenze des Normalwertes (upper limit of normal)

Erhöhte Leberanalyte

Die während der Therapie aufgetretenen erhöhten Leberanalyte für alle integrierten Sicherheitsdatensätze sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Placebokontrollierte Phase

Während der 16 Wochen gab es keinen Unterschied zwischen den BARI-2-mg-, BARI-4-mg- oder Placebo-Behandlungsgruppen im Anteil der Patienten mit einem TEAE von

  • ALT ≥3 × ULN

  • AST ≥3 × ULN

  • ALP ≥3 × ULN oder

  • Gesamtbilirubin ≥2 × ULN (siehe Tabelle 2).2

Alle mit Baricitinib behandelten Patienten mit erweiterten Daten

Von den 2531 mit BARI behandelten Patienten mit insgesamt 2247,4 PYE

  • hatte 1 (0,0 %) ALT ≥10 × ULN

  • hatten 3 (0,1 %) AST ≥10 × ULN

  • hatten 10 (0,4 %) ALP ≥1,5 × ULN und

  • 10 (0,4 %) Gesamtbilirubin ≥2 × ULN.2,3

Tabelle 2. Inzidenz der während der Therapie aufgetretenen erhöhten Leberanalyte2,3

n (adj %) ab

ALT ≥3 × ULN

ALT ≥5 × ULN

ALT ≥10 × ULN

AST ≥3 × ULN

AST ≥5 × ULN

AST ≥10 × ULN

T. Bili ≥2 × ULN

ALP ≥1,5 × ULN

BARI 2 mg placebokontrolliert

Placebo, n = 889c

9 (1,0)

1 (0,2)

0

9 (1,0)

5 (0,6)

1 (0,2)

3 (0,3)

2 (0,3)

BARI 2 mg, n = 721d

5 (0,7)

1 (0,1)

0

5 (0,6)

2 (0,3)

0

1 (0,1)

3 (0,4)

BARI 4 mg placebokontrolliert

Placebo, n = 743e

7 (0,8)

1 (0,2)

0

7 (0,8)

4 (0,5)

1 (0,2)

3 (0,3)

2 (0,3)

BARI 4 mg, n = 489f

1 (0,2)

1 (0,2)

0

3 (0,5)

1 (0,2)

0

1 (0,2)

0

BARI 2 mg vs. 4 mg g

BARI 2 mg, n = 576h

3 (0,4)

1 (0,1)

0

5 (0,6)

2 (0,3)

0

1 (0,1)

2 (0,3)

BARI 4 mg, n = 489f

1 (0,2)

1 (0,2)

0

3 (0,5)

1 (0,2)

0

1 (0,2)

0

BARI 2 mg vs. 4 mg erweitert

BARI 2 mg, n = 576h

5 (0,8)

1 (0,1)

0

9 (1,2)

3 (0,4)

0

1 (0,1)

2 (0,3)

BARI 4 mg, n = 489f

8 (1,5)

1 (0,2)

0

8 (1,5)

2 (0,4)

0

2 (0,4)

1 (0,2)

All BARI AD, n (%)

Alle Dosen, n = 2531i

40 (1,6)

5 (0,2)

1 (0,0)

40 (1,6)

15 (0,6)

3 (0,1)

10 (0,4)

10 (0,4)

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; adj % = angepasster Prozentsatz (adjusted percentage); ALP = alkalische Phosphatase; ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase; BARI = Baricitinib; T. Bili = Gesamtbilirubin (total bilirubin).

a Für die integrierten kontrollierten Analysesätze, bei denen das randomisierte Verhältnis von Patienten, die BARI gegenüber Placebo oder BARI gegenüber aktiver Kontrolle erhalten, nicht in allen integrierten Studien gleich ist (Beispiel 2:1:1:1 vs. 1:1:1:1), wurden die an die Studiengröße angepassten Prozentsätze für unerwünschte Ereignisse berechnet, um angemessene direkte Vergleiche zwischen den Behandlungsgruppen zu ermöglichen.

b Sofern nicht anders angegeben.

c n beobachtet = 872 wurde als Nenner verwendet.

d n beobachtet = 709 wurde als Nenner verwendet.

e n beobachtet = 730 wurde als Nenner verwendet.

f n beobachtet = 488 wurde als Nenner verwendet.

g Daten über eine 16-wöchige placebokontrollierte Phase.

h n beobachtet = 570 wurde als Nenner verwendet.

i n beobachtet = 2498 wurde als Nenner verwendet.

Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Leberfunktion

Während der Therapie aufgetretene unerwünschte Ereignisse werden von MedDRA SMQs für Lebererkrankungen vorgestellt und umfassen keine infektiöse Hepatitis oder hepatische Neoplasie. Infektiöse Hepatitis und maligne Erkrankungen aller Art werden in separaten Stellungnahmen behandelt.2

In der klinischen Studie waren die meisten TEAEs im Zusammenhang mit der Leber Anomalien in Leberlabortests. Es gab keine Hinweise darauf, dass die Behandlung mit BARI mit einem erhöhten Risiko für leberbezogene TEAEs verbunden war, die

  • als schwerwiegend angesehen wurden,

  • zum vorübergehendem Abbruch geführt haben oder

  • zu einem dauerhaften Abbruch der Studienmedikation führten.2,3

Siehe Tabelle 3 für die Inzidenz nach Sicherheitsdatensatz und Behandlungsarm.2

 

Tabelle 3. Während der Therapie aufgetretene unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Leber2

 

BARI 2 mg placebokontrollierta
n (adj %)

BARI 4 mg placebokontrollierta
n (adj %)
b

BARI 2 vs. 4a
n (adj %)
b

BARI 2 vs. 4 ext.
n (adj %)
b [adj IR]

All BARI AD
n (%) [IR]

n (adj %)b

Placebo
n = 889

BARI 2 mg
n
 = 721

Placebo
n = 743

BARI 4 mg
n =
 489

BARI 2 mg
n
 = 576

BARI 4 mg
n
 = 489

BARI 2 mg
n
 = 576

BARI 4 mg
n
 = 489

Alle Dosen
n = 2531

Hepatische TEAE

14 (1,7)

7 (0,8)

12 (1,4)

13 (2,3)

7 (0,8)

13 (2,3)

13 (1,9) [2,9]

27 (4,9) [5,7]c

83 (3,3) [3,7]

Schwerwiegende AE

0

0

0

0

0

0

0

0

1 (0,0) [0,0]

Führte zu vorübergehender Unterbrechung

1 (0,1)

0

1 (0,1)

0

0

0

1 (0,2) [0,3]

4 (0,8) [0,7]

7 (0,3) [0,3]

Führte zu dauerhaftem Abbruch

1 (0,2)

0

1 (0,2)

0

0

0

0

2 (0,4) [0,4]

7 (0,3) [0,3]

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; adj % = angepasster Prozentsatz (adjusted percentage); AE = unerwünschte Ereignisse (adverse events); BARI = Baricitinib; ext = verlängert (extended); IR = Inzidenzrate; TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment emergent adverse event).

a Daten über die 16-wöchige placebokontrollierte Phase.

b Für die integrierten kontrollierten Analysesätze, bei denen das randomisierte Verhältnis von Patienten, die BARI gegenüber Placebo oder BARI gegenüber aktiver Kontrolle erhalten, nicht in allen integrierten Studien gleich ist (Beispiel 2:1:1:1 vs. 1:1:1:1), wurden die an die Studiengröße angepassten Prozentsätze für AE berechnet, um angemessene direkte Vergleiche zwischen den Behandlungsgruppen zu ermöglichen.

c p≤0,01 vs. BARI 2 mg.

Basierend auf Fallbewertungen bei allen Patienten, die mit mindestens einer BARI-Dosis behandelt wurden, erfüllten keine Fälle die Hy's-Law-Kriterien für arzneimittelinduzierte Leberschäden nach Beurteilung von Patienten mit Laborwerten von

  • 3 × ULN für maximale ALT oder AST und

  • 2 × ULN für maximales Gesamtbilirubin2,3

In den klinischen AD-Studien wurden keine Ereignisse berichtet, die als arzneimittelinduzierte Leberschädigung, hepatozelluläre Schädigung, Leberschädigung oder Lebererkrankung bezeichnet wurden.3

Kombinierte Sicherheitsdatensätze

Tabelle 4. Kombinierte Datensätze zur Auswertung der Sicherheit in den Studien zu atopischer Dermatitis 2,3

Datensatz

Beschreibung

BARI 2 mg placebokontrolliert

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD5 und BREEZE-AD7

Vergleicht BARI 2 mg vs. Placebo

Beinhaltet Patienten mit AD aus einer Phase 2 Studie und fünf Phase 3 Studien mit Randomisierung auf

  • BARI 2 mg (n = 721, PYE = 210,6) oder

  • Placebo (n = 889, PYE = 252,7).

Die Therapiephase umfasst Woche 0 bis 16.

BARI 4 mg placebokontrolliert

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4 und BREEZE-AD7

Vergleicht BARI 4 mg vs. Placebo

Beinhaltet Patienten mit AD aus einer Phase 2 Studie und vier Phase 3 Studien mit Randomisierung auf

  • BARI 4 mg (n = 489, PYE = 147,1) oder

  • Placebo (n = 743, PYE = 211,8).

Die Therapiephase umfasst Woche 0 bis 16.

BARI 2 mg vs. 4 mg

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4 und BREEZE-AD7

Vergleicht BARI 2 mg vs. BARI 4 mg bis Woche 16

Beinhaltet Patienten mit AD aus einer Phase 2 Studie und vier Phase 3 Studien mit Randomisierung auf

  • BARI 2 mg (n = 576, PYE = 169,1) oder

  • BARI 4 mg (n = 489, PYE = 147,1).

Die Therapiephase umfasst Woche 0 bis 16 während der placebokontrollierten Phase.

BARI 2 mg vs. 4 mg erweitert

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD7 und Erweiterungsstudie BREEZE-AD3

Vergleicht BARI 2 mg vs. BARI 4 mg einschließlich erweiterter Auswertungen.

Beinhaltet Patienten mit AD aus einer Phase 2 Studie und vier Phase 3 Studien und jede weitere Exposition bei Patienten der Erweiterungsstudie BREEZE-AD3 Phase 3 mit Randomisierung auf

  • BARI 2 mg (n = 576, PYE = 425,5) oder

  • BARI 4 mg (n = 489, PYE = 459,3).

Die Therapiephase umfasst Woche 0 bis 16.

Zensierung der Daten bei Veränderung von Dosierung oder Behandlung (Rescue, Umstellung der Dosis, erneute Randomisierung in eine andere BARI-Dosierung oder auf Placebo) in den Studien BREEZE-AD4 und BREEZE-AD3.

All BARI AD

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD5, BREEZE-AD7 und Erweiterungsstudien BREEZE-AD3, BREEZE-AD6

Keine Vergleiche zwischen den Gruppen

Beinhaltet 2.531 (insgesamt PYE = 2.247,4) Patienten mit AD aus einer Phase 2 Studie , fünf Phase 3 Studien und zwei Erweiterungsstudien der Phase 3 mit BARI in unterschiedlichen Dosierungen, einschließlich

  • BARI 1 mg (n = 538, PYE = 245,9)

  • BARI 2 mg (n = 1580, PYE = 1129,5) und

  • BARI 4 mg (n = 914, PYE = 872,8).

Beinhaltet alle Patienten mit Exposition gegenüber BARI in jeglicher Dosierung zu jeglichem Zeitpunkt während der Studien, entweder ab Randomisierung oder ab Umstellung bzw. Rescue von Placebo.

Bei Dosisveränderung erfolgte keine Zensierung der Daten.

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; BARI = Baricitinib; PYE = Patientenjahre der Exposition (patient years of exposure).

Anmerkung: BARI 1 mg wurde in den Zulassungsstudien untersucht, ist jedoch nicht Bestandteil der Zulassung. Für Informationen zur zugelassenen Dosierung siehe Abschnitt 4.2 der Olumiant Fachinformation.

Referenzen

1. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3. Bieber T, Thyssen JP, Reich K, et al. Pooled safety analysis of baricitinib in adult patients with atopic dermatitis from 8 randomized clinical trials. J Eur Acad Dermatol Venereol. Published online September 14, 2020. https://doi.org/10.1111/jdv.16948

Glossar

AD = Atopische Dermatitis

ALP = Alkalische Phosphatase

ALT = Alanin-Aminotransferase

AST = Aspartat-Aminotransferase

BARI = Baricitinib

MedDRA = medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities)

SMQ = standardisierte MedDRA-Abfrage (standardized MedDRA query)

TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event)

ULN = Obergrenze des Normalwertes (upper limit of normal)

Datum der letzten Prüfung: 2021 M01 21


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