Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib) bei atopischer Dermatitis: Nierenfunktion

Kreatinin und Cystatin C im Serum zeigten leichte mittlere Veränderungen in den Studien zu Baricitinib bei atopischer Dermatitis ohne Assoziation mit Nierenfunktionsstörung als unerwünschtes Ereignis.

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Nierenfunktionsstörung und Kreatinin in der Fachinformation

Dosierungsempfehlungen bei eingeschränkter Nierenfunktion

Es zeigte sich, dass die Nierenfunktion die Baricitinib-Exposition signifikant beeinflusst.1

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min beträgt die empfohlene Dosis 2 mg einmal täglich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min wird die Anwendung von Baricitinib nicht empfohlen.1

Kreatinin

Baricitinib induzierte nach zwei Behandlungswochen einen mittleren Anstieg des Serumkreatininlevels von 3,8 µmol/l verglichen mit Placebo, der dann bis zu 104 Behandlungswochen stabil blieb. Dies wird möglicherweise durch eine Inhibierung der Kreatininsekretion in den Nierentubuli verursacht.1

Infolgedessen könnte die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate basierend auf dem Serumkreatinin etwas niedriger sein, ohne dass tatsächlich eine Minderung der Nierenfunktion besteht oder renale Nebenwirkungen eintreten.1

Ähnliche Beobachtungen wurden bei atopischer Dermatitis gemacht. Bei atopischer Dermatitis wurde Baricitinib in Zusammenhang mit einer Reduktion von Cystatin C (auch zur Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate verwendet) von 0,1 mg/l in Woche 4 gebracht, wobei keine weitere Reduktion bis zu Woche 16 zu verzeichnen war.1

Eingeschränkte Nierenfunktion in Studien zu atopischer Dermatitis

Dosisanpassungen bei eingeschränkter Nierenfunktion

In der BREEZE-AD klinischen Studie wurde bei Baricitinib eine leichte Dosis-abhängige Erhöhung der Kreatinin-Serumwerte beobachtet. Diese waren nicht mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende Nierenereignisse, wie Nierenfunktionsstörung oder Nierenversagen verbunden.2

In den Studien Phase 3 zu AD mit 4 mg als höchster Dosierung erhielten Patienten mit einer eGFR ≥ 40 und < 60 ml/min/1,73 m2

  • BARI 2 mg einmal täglich, wenn sie dem Behandlungsarm BARI 2 mg oder BARI 4 mg zugeordnet waren und
  • BARI 1 mg, wenn sie dem Behandlungsarm BARI 1 mg zugeordnet waren.3

Patienten mit einer eGFR < 40 ml/min/1.73 m2 waren von der Teilnahme an den Studien Phase 3 ausgeschlossen.3

In den Studien zu AD Phase 3 mit BARI 2 mg als höchster Dosierung (BREEZE-AD5 und BREEZE-AD6) waren Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2  von der Teilnahme ausgeschlossen.3

Die geschätzten GFRs wurden anhand des Kreatinins im Serum berechnet, unter Verwendung von CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Creatinine 2009 equation).3,4

Unterbrechung der Behandlung aufgrund eingeschränkter Nierenfunktion

In den Studien Phase 3 zu AD wurde das Kreatinin im Serum im Rahmen der Routineüberwachung bestimmt, zur Berechnung der eGFR. Die Kriterien zur Unterbrechung der Studienmedikation auf Basis einer verminderten eGFR werden in Kriterien für die vorübergehende Unterbrechung und Wiederaufnahme der Studienmedikation in Abhängigkeit der eGFR in den Studien zu AD beschrieben.3

Kriterien für die vorübergehende Unterbrechung und Wiederaufnahme der Studienmedikation in Abhängigkeit der eGFRa in den Studien zu AD3

Studien zu atopischer Dermatitis

Die Studienmedikation wurde unterbrochen bei

Die Studienmedikation wurde wieder aufgenommen bei

BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD3, BREEZE-AD4 und BREEZE-AD7


Abnahme der eGFR auf < 40 ml/min/1,73 m2 bei Patienten mit eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 im Screening

einem Anstieg der eGFR auf ≥ 50 ml/min/1,73 m2

Abnahme der eGFR auf < 30 ml/min/1,73 m2 bei Patienten mit eGFR ≥ 40 bis < 60 ml/min/1,73 m2 im Screening

einem Anstieg der eGFR auf ≥ 40 ml/min/1,73 m2

BREEZE-AD5 und BREEZ-AD6

Abnahme der eGFR auf < 50 ml/min/1,73 m2

einem Anstieg der eGFR auf ≥ 60 ml/min/1,73 m2

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; eGFR = estimated glomerular filtration rate, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate.

aAuf Grundlage des Kreatinin im Serum.

Kombinierte Sicherheitsdatensätze zur Auswertung der Sicherheit

Die zur Auswertung der Sicherheit verwendeten kombinierten Datensätze aus den Studien zu AD werden in Kombinierte Datensätze zur Auswertung der Sicherheit in den Studien zu atopischer Dermatitis beschrieben.

Veränderung von Mittelwerten im Nierenlabor

Veränderung des mittleren Kreatinin im Serum

Im Studienprogramm zu AD wurden unter BARI geringe, dosisabhängige Anstiege des Kreatinin im Serum beobachtet; die Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant angesehen.2

Die mittleren Veränderungen des Kreatinin im Serum gegenüber dem Ausgangswert zum jeweiligen Zeitpunkt der Bestimmung zeigt Mittlere Veränderung des Kreatinin im Serum in den placebokontrollierten Datensätzen bei AD für die placebokontrollierte Phase, und Mittlere Veränderung des Kreatinin im Serum unter BARI 2 mg vs. 4 mg im erweiterten Datensatz bei AD für BARI 2 mg und 4 mg im erweiterten Datensatz.

Mittlere Veränderung des Kreatinin im Serum in den placebokontrollierten Datensätzen bei AD3

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; Avg = average, Durchschnitt; BARI = Baricitinib; Max = Maximum; Min = Minimum; PBO = Placebo; PC = placebo-controlled, placebokontrolliert; StdDev = standard deviation, Standardabweichung.

Mittlere Veränderung des Kreatinin im Serum unter BARI 2 mg vs. 4 mg im erweiterten Datensatz bei AD3

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; Avg = average, Durchschnitt; BARI = Baricitinib; ext = extended, erweitert; Max = Maximum; Min = Minimum; StdDev = standard deviation, Standardabweichung.

Veränderung des mittleren Cystatin C im Serum

Im Studienprogramm zu AD wurden in allen Behandlungsgruppen mittlere Abnahmen des Cystatin C im Serum bis Woche 12 beobachtet, ohne weitere Abnahme bis Woche 16. Die mittleren Veränderungen waren nicht mit unerwünschten, die Nierenfunktion betreffenden Ereignissen assoziiert.2,3

Die mittleren Veränderungen des Cystatin C im Serum gegenüber dem Ausgangswert zum jeweiligen Zeitpunkt der Bestimmung zeigt Mittlere Veränderung des Cystatin C im Serum bei AD in den placebokontrollierten Datensätzen für die placebokontrollierte Phase, und Mittlere Veränderung des Cystatin C im Serum unter BARI 2 mg vs. 4 mg bei AD im erweiterten Datensatz für BARI 2 mg und 4 mg im erweiterten Datensatz.

Mittlere Veränderung des Cystatin C im Serum bei AD in den placebokontrollierten Datensätzen3

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; Avg = average, Durchschnitt; BARI = Baricitinib; Max = Maximum; Min = Minimum; PBO = Placebo; PC = placebo-controlled, placebokontrolliert; StdDev = standard deviation, Standardabweichung.

Mittlere Veränderung des Cystatin C im Serum unter BARI 2 mg vs. 4 mg bei AD im erweiterten Datensatz3

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; Avg = average, Durchschnitt; BARI = Baricitinib; ext = extended, erweitert; Max = Maximum; Min = Minimum; StdDev = standard deviation, Standardabweichung.

Unerwünschte Ereignisse mit Zusammenhang zu Werten aus dem Nierenlabor

Keatinin - Veränderung des Schweregrades gemäß CTCAE

Die Veränderungen der Kreatinin-Wert-Kategorien wurden beurteilt durch Bestimmung des Anteils von Patienten mit Werten oberhalb des ULN unter Therapie und des Anteils von Patienten mit Anstieg des Schweregrades gemäß CTCAE unter Therapie. Die Grenzen für den Normalbereich wurden definiert anhand von  

  • Labormethode
  • Alter und
  • Geschlecht.3

Die Schweregrade gemäß CTCAE für die Verschiebung waren definiert als:

  • Grad 0: (normal): ≤ ULN
  • Grad 1: > ULN und ≤ 1,5 × ULN
  • Grad 2: > 1,5 × ULN und ≤ 3 × ULN
  • Grad 3: > 3 × ULN und ≤ 6 × ULN und
  • Grad 4: > 6 × ULN3

Bis Woche 16 berichtete ein signifikant größerer Anteil der Patienten für Kreatinin eine Verschiebung des Schweregrades  unter

  • BARI 2 mg im Vergleich zu Placebo (6,2 % vs. 3,6 %; p ≤ 0,01)
  • BARI 4 mg im Vergleich zu Placebo (8,4 % vs. 3,6 %; p ≤ 0,001) und
  • BARI 4 mg im Vergleich zu BARI 2 mg (8,4 % vs. 5,3 %; p ≤ 0,05).

Die Mehrzahl der Verschiebungen in den Behandlungsgruppen waren Verschiebungen auf Grad 1.3 Für Details siehe Verschiebung des Schweregrads gemäß CTCAE für Kreatinin (umol/L).

Verschiebung des Schweregrads gemäß CTCAE für Kreatinin (umol/L)3

 

Anstieg
alle Grade

Anstieg auf
Grad ≥ 1

Anstieg auf
Grad ≥ 2

Anstieg auf
Grad ≥ 3

Anstieg auf
Grad ≥ 4

BARI 2 mg placebokontrollierta, n/NAR (%)

Placebo, n = 889

31/871 (3,6)

31/821 (3,8)

1/870 (0,1)

1/871 (0,1)

0/871

BARI 2 mg, n = 721

44/709 (6,2)b

42/661 (6,4)b

3/708 (0,4)

0/709

0/709

BARI 4 mg placebokontrollierta, n /NAR (%)

Placebo, n = 743

26/729 (3,6)

26/693 (3,8)

1/728 (0,1)

1/729 (0,1)

0/729

BARI 4 mg, n = 489

41/488 (8,4)c

40/468 (8,5)c

1/488 (0,2)

0/488

0/488

BARI 2 mg vs. 4 mga, n/NAR (%)

BARI 2 mg, n = 576

30/570 (5,3)

30/538 (5,6)

1/569 (0,2)

0/570

0/570

BARI 4 mg, n = 489

41/488 (8,4)d

40/468 (8,5)

1/488 (0,2)

0/488

0/488

BARI 2 mg vs. 4 mg erweitert, n/NAR (%)

BARI 2 mg, n = 576

53/570 (9,3)

53/538 (9,9)

2/569 (0,4)

0/570 

0/570

BARI 4 mg, n = 489

56/488 (11,5)

55/468 (11,8)

1/488 (0,2)

0/488

0/488

All BARI AD, n/NAR (%)

Alle Dosierungen, N = 2.531

246/2.497 (9,9)

240/2.312 (10,4)

9/2.495 (0,4)

1/2.497 (0,0)

1/2.497 (0,0)

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; BARI = Baricitinib; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; NAR = number at risk, Anzahl unter Risiko.

aDaten bis Woche 16 placebokontrollierte Phase.

bp ≤ 0,01 vs. Placebo.

cp ≤ 0,001 vs. Placebo.

dp ≤ 0,05 vs. BARI 2 mg.

Abweichend hohe Laborwerte

Hohes Kreatinin im Serum

Ein hohes Kreatinin im Serum war definiert als ein Wert oberhalb des nach Alter und Geschlecht definierten Referenzbereichs.3

Während der Therapie bis Woche 16 zeigte ein signifikant größerer Anteil der Patienten im Vergleich zu Placebo ein hohes Kreatinin im Serum unter

  • BARI 2 mg (6,4 % vs. 3,8 %; p ≤ 0,01) und
  • BARI 4 mg (8,5 % vs. 3,8 %; p ≤ 0,001).3

Zwischen BARI 2 mg und BARI 4 mg zeigten sich bis Woche 16 und unter verlängerter Behandlung keine signifikanten Unterschiede bei hohem Kreatinin im Serum.3

Hohes Cystatin C im Serum

Ein hohes Cystatin C im Serum war definiert als ein Wert oberhalb des nach Alter und Geschlecht definierten Referenzbereichs.3

Bis Woche 16 war das unter Behandlung beobachtete Cystatin C im Serum

  • signifikant niedriger unter BARI 2 mg als unter Placebo (2,9 % vs. 7,9 %; p ≤ 0,001) und
  • ohne Unterschied unter BARI 4 mg und Placebo (4,5 % vs. 8,3 %).3

Zwischen BARI 2 mg und BARI 4 mg zeigten sich bis Woche 16 und unter verlängerter Behandlung keine signifikanten Unterschiede bei hohem Cystatin C im Serum.3

Unerwünschte renale Ereignisse

Von den 2.531 Patienten unter BARI berichteten 39 (1,5 %, IR = 1,7) Patienten renale TEAE. Zu den Ereignissen von größtem Interesse gehörten

  • 4 (IR = 0,2) Fälle von eingeschränkter Nierenfunktion
  • 3 (IR = 0,1) Fälle von akuter Nierenschädigung und
  • 1 (IR = 0,0) Fall von Nierenversagen.3

Die meisten dieser 8 Ereignisse wurden nach medizinischer Überprüfung als leicht bis mittelschwer eingestuft und 5 wurden als nicht mit der Studienmedikation zusammenhängend angesehen.3

Für Details zu den renalen TEAE nach Sicherheitsdatensatz und Behandlungsarm siehe Während der Behandlung aufgetretene, die Nieren betreffende, unerwünschte Ereignisse.

Während der Behandlung aufgetretene, die Nieren betreffende, unerwünschte Ereignisse5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BARI 2 mg placebokontrollierta
n (adj %)b

BARI 4 mg placebokontrolliert a
n (adj %)b

BARI 2 mg vs. 4 mga
n (adj %)b

BARI 2 mg vs. 4 mg ext
n (adj %)b [adj IR]

All BARI AD
n (%) [IR]


Placebo
n = 889

BARI 2 mg
n = 721

Placebo
n = 743

BARI 4 mg
n = 489

BARI 2 mg
n = 576

BARI 4 mg
n = 489

BARI 2 mg
n = 576

BARI 4 mg
n = 489

Alle Dosierungen
N = 2.531

Erkrankungen der Niere und Harnwege SOC

4 (0,6)

3 (0,3)

3 (0,5)

9 (1,7)c

2 (0,2)

9 (1,7)d

9 (1,4) [2,1]

12 (2,2) [2,6]

39 (1,5 ) [1,7]

Schwerwiegende AE

0

0

0

0

0

0


0

0

2 (0,1) [0,1]e

Führte zur vorübergehenden Unterbrechung

0

0

0

1 (0,2)

0

1 (0,2)

0

1 (0,2) [0,2]

2 (0,1) [0,1]

Führte zum endgültigen Abbruch

0

0

0

1 (0,2)

0

1 (0,2)

0

1 (0,2) [0,2]

1 (0,0) [0,0]

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; adj = adjustiert; AE = adverse event, unerwünschtes Ereignis; BARI = Baricitinib; ext = extended, erweitert; IR = Inzidenzrate; SOC = system organ class, Systemorganklasse.

aDaten bis Woche 16 placebokontrollierte Phase.

bIn den kombinierten kontrollierten Datensätzen, in denen das Randomisierungsverhältnis für Patienten unter  BARI und Placebo bzw. BARI und aktiver Kontrolle über die kombinierten Studien hinweg nicht gleich ist (zum Beispiel 2:1:1:1 vs. 1:1:1:1), wurden die nach Studiengröße adjustierten prozentualen Anteile für die unerwünschten Ereignisse berechnet, um passende direkte Vergleiche zwischen den Gruppen zu ermöglichen. 

cp ≤ 0,05 vs. Placebo.

dp ≤ 0,05 vs. BARI 2 mg.

eEinschließlich 1 Patient mit 2 Ereignissen (Harnstein und Nierenkolik) und 1 Patient mit 1 Ereignis (Nierenversagen).

Mögliche Rolle der JAK Inhibition auf die tubuläre Sekretion von Kreatinin

Baricitinib aus der Familie der JAK ist ein selektiver und reversibler Inhibitor von Protein-Tyrosin-Kinasen, insbesondere JAK1 und JAK2.6

Untersuchungen in vitro unter Verwendung von Zellsystemen, die einzelne oder mehrere renale Transporter exprimieren, deuten darauf hin, dass BARI die tubuläre Kreatinin-Sekretion kompetitiv hemmen kann, durch Hemmung der OTC2-vermittelten Kreatinin-Aufnahme, sowie des MATE1/MATE2-K-vermittelten Kreatinin-Efflux. Das Muster der geringen Kreatinin-Anstiege, die rasch nach Beginn von BARI beobachtet werden, sind mit einem solchen Mechanismus vereinbar.3,7

Der Mechanismus der geringen, reversiblen und dosisabhängigen Anstiege des Kreatinin im Serum, die unter BARI beobachet wurden, sind noch nicht vollständig charakterisiert.3

Kombinierte Sicherheitsdatensätze

Kombinierte Datensätze zur Auswertung der Sicherheit in den Studien zu atopischer Dermatitis2,3

Datensatz

Beschreibung

BARI 2 mg placebokontrolliert

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE- AD4, BREEZE- AD5 und BREEZE-AD7

Vergleicht BARI 2 mg vs. Placebo

Beinhaltet Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2 und 5 Studien Phase 3 mit Randomisierung auf

  • BARI 2 mg (n = 721, PYE = 210,6) oder
  • Placebo (n = 889, PYE = 252,7).

Die Therapiephase umfasst Woche 0 bis 16.

BARI 4 mg placebokontrolliert

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE- AD4 und BREEZE-AD7

Vergleicht BARI 4 mg vs. Placebo

Beinhaltet Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2 und 4 Studien Phase 3 mit Randomisierung auf

  • BARI 4 mg (n = 489, PYE = 147,1) oder
  • Placebo (n = 743, PYE = 211,8).

Die Therapiephase umfasst Woche 0 bis 16.

BARI 2 mg vs. 4 mg

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4 und BREEZE-AD7

Vergleicht BARI 2 mg vs. BARI 4 mg bis Woche 16

Beinhaltet Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2 und 4 Studien Phase 3 mit Randomisierung auf

  • BARI 2 mg (n = 576, PYE = 169,1) oder
  • BARI 4 mg (n = 489, PYE = 147,1).

Die Therapiephase umfasst Woche 0 bis 16 während der placebokontrollierten Phase.

BARI 2 mg vs. 4 mg erweitert

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD7 und Erweiterungsstudie BREEZE-AD3

Vergleicht BARI 2 mg vs. BARI 4 mg einschließlich erweiterter Auswertungen

Beinhaltet Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2 und 4 Studien Phase 3 und jede weitere Exposition bei Patienten der Erweiterungsstudie BREEZE-AD3 Phase 3 mit Randomisierung auf

  • BARI 2 mg (n = 576, PYE = 425,5) oder
  • BARI 4 mg (n = 489, PYE = 459,3).

Zensierung der Daten bei Veränderung von Dosierung oder Behandlung (Rescue, Umstellung der Dosis, erneute Randomisierung in eine andere BARI-Dosierung oder auf Placebo) in den Studien BREEZE-AD4 und BREEZE-AD3.

All BARI AD

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD5, BREEZE-AD7 und Erweiterungsstudien BREEZE-AD3, BREEZE-AD6

Keine Vergleiche zwischen den Gruppen

Beinhaltet 2.531 (insgesamt PYE = 2.247,4) Patienten mit AD aus 1 Studie Phase 2, 5 Studien Phase 3 und 2 Erweiterungsstudien Phase 3 mit BARI in unterschiedlichen Dosierungen, einschließlich

  • BARI 1 mg (n = 538, PYE = 245,9)
  • BARI 2 mg (n = 1.580, PYE = 1.129,5) und
  • BARI 4 mg (n = 914, PYE = 872,8).

Beinhaltet alle Patienten mit Exposition gegenüber BARI in jeglicher Dosierung zu jeglichem Zeitpunkt während der Studien, entweder ab Randomisierung oder ab Umstellung bzw. Rescue von Placebo.

Bei Dosisveränderung erfolgte keine Zensierung der Daten.

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; BARI = Baricitinib; PYE = patient years of exposure, Patientenjahre mit Exposition.

Anmerkung: BARI 1 mg wurde in den Zulassungsstudien untersucht, ist jedoch nicht Bestandteil der Zulassung. Für Informationen zur zugelassenen Dosierung siehe Abschnitt 4.2 der Olumiant Fachinformation.

Referenzen

1Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2Bieber T, Thyssen JP, Reich K, et al. Pooled safety analysis of baricitinib in adult patients with atopic dermatitis from 8 randomized clinical trials. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2021;35(2):476-485. https://doi.org/10.1111/jdv.16948

3Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

4Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009;150(9):604-612. https://doi.org/10.7326/0003-4819-150-9-200905050-00006

5Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

6Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

7Zhang Y, Warren MS, Zhang X, et al. Impact on creatinine renal clearance by the interplay of multiple renal transporters: a case study with INCB039110. Drug Metab Dispos. 2015;43(4):485-489. http://dx.doi.org/10.1124/dmd.114.060673

Glossar

AD = atopische Dermatitis

AE = adverse event, unerwünschtes Ereignis

BARI = Baricitinib

CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events

eGFR = estimated glomerular filtration rate, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate

IR = Inzidenzrate

JAK = Januskinase

MATE = multidrug and toxin extrusion protein

OCT = organic cation transporter

TE = treatment-emergent, während der Therapie

TEAE = treatment-emergent adverse event, während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis

ULN = upper limit of normal, obere Grenze des Normalbereichs

Datum der letzten Prüfung: 29. Januar 2021


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