Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Begleitende Diabetes-Behandlung bei atopischer Dermatitis

Die gleichzeitige Anwendung von Diabetes-Behandlungen war während des klinischen BREEZE-AD-Studienprogramms erlaubt.

Das BREEZE-AD Studienprogramm im Überblick

Die Wirksamkeit und Sicherheit von BARI wurde in folgenden placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer AD untersucht.

  • BREEZE-AD1 (NCT03334396; n = 624) und BREEZE-AD2 (NCT03334422; n = 615) verglichen BARI 1 mg, 2 mg oder 4 mg Monotherapie versus Placebo bei erwachsenen Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TCS.1

  • BREEZE-AD4 (NCT03428100; n = 463) verglich BARI 1 mg, 2 mg oder 4 mg in Kombination mit TCS vs. Placebo mit TCS bei erwachsenen Patienten mit unzureichendem Ansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber Ciclosporin.2

  • BREEZE-AD5 (NCT03435081; n = 440) verglich BARI 1 mg oder 2 mg Monotherapie vs. Placebo bei erwachsenen Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TCS.3

  • BREEZE-AD7 (NCT03733301; n = 329) verglich BARI 2 mg oder 4 mg in Kombination mit TCS vs. Placebo mit TCS bei erwachsenen Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf topische Medikation.4

Anmerkung: BARI 1 mg wurde in den Zulassungsstudien untersucht, ist jedoch nicht Bestandteil der Zulassung. Für Informationen zur zugelassenen Dosierung siehe Abschnitt 4.2 der Olumiant Fachinformation.

Kriterien für die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten in den placebokontrollierten klinischen BREEZE-AD-Studien der Phase 3

Zulässige Begleitmedikationen

Begleitbehandlungen für andere Erkrankungen, wie Diabetes-Behandlungen, waren während des klinischen Programms BREEZE-AD erlaubt.5

Wirksamkeit und Sicherheit von Baricitinib bei Patienten mit gleichzeitiger Diabetes-Behandlung

Bei Patienten mit gleichzeitiger Diabetes-Behandlung wurden keine Untergruppenanalysen hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit durchgeführt.5

Tabelle 1 zeigt die Prozentsätze der Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von Diabetes-Behandlungen in den placebokontrollierten klinischen BREEZE-AD-Studien.

Tabelle 1. Zusammenfassung der gleichzeitigen Diabetes-Behandlungen5

Kategorisiert nach ATC-Klassifizierung, n (%)a

Placebo

BARI 1 mg

BARI 2 mg

BARI 4 mg

Klinische Monotherapie-Studien





BREEZE-AD1 n = 624
bis
 Woche 16

n = 249

n = 127

n = 123

n = 125

Medikamente bei Diabetes

7 (2,8)

2 (1,6)

0

4 (3,2)

Metformin

5 (2,0)

1 (0,8)

0

2 (1,6)

Insulin aspart

2 (0,8)

0

0

1 (0,8)

Insulin glargin

2 (0,8)

0

0

1 (0,8)

Metformin; Vildagliptin

0

0

0

2 (1,6)

Glibenclamid

0

0

0

1 (0,8)

Gliclazid

1 (0,4)

0

0

0

Glimepirid; Metformin

0

0

0

1 (0,8)

Insulin

0

1 (0,8)

0

0

Insulin degludec

1 (0,4)

0

0

0

Insulin detemir

0

0

0

1 (0,8)

Metformin; Pioglitazon

1 (0,4)

0

0

0

Sitagliptin

0

1 (0,8)

0

0

BREEZE-AD2 n = 615
bis
 Woche 16

n = 244

n = 125

n = 123

n = 123

Medikamente bei Diabetes

4 (1,6)

3 (2,4)

2 (1,6)

0

Metformin

4 (1,6)

2 (1,6)

2 (1,6)

0

Alogliptin

0

1 (0,8)

0

0

Empagliflozin; Metformin

0

0

1 (0,8)

0

Gliclazid

0

0

1 (0,8)

0

Insulin aspart

0

0

1 (0,8)

0

Insulin glargin

0

0

1 (0,8)

0

Pioglitazon

0

1 (0,8)

0

0

Tofogliflozin

1 (0,4)

0

0

0

BREEZE-AD5 n = 440
bis
 Woche 16b

n = 147

n = 147

n = 146

--

Medikamente bei Diabetes

11 (7,5)

8 (5,4)

3 (2,1)

--

Metformin

8 (5,4)

8 (5,4)

2 (1,4)

--

Glipizid

2 (1,4)

0

1 (0,7)

--

Insulin glargin

2 (1,4)

0

1 (0,7)

--

Sitagliptin

1 (0,7)

2 (1,4)

0

--

Insulin lispro

2 (1,4)

0

0

--

Canagliflozin

1 (0,7)

0

0

--

Dapagliflozin

0

1 (0,7)

0

--

Glimepirid

0

0

1 (0,7)

--

Insulin aspart

1 (0,7)

0

0

--

Insulin degludec

1 (0,7)

0

0

--

Insulin detemir

1 (0,7)

0

0

--

Humaninsulin

0

0

1 (0,7)

--

Liraglutid

1 (0,7)

0

0

--

Pioglitazon

1 (0,7)

0

0

--

Kombination mit klinischen TCS-Studien





BREEZE-AD4 n = 463
bis
 Woche 24c

n = 93

n = 93

n = 185

n = 92

Medikamente bei Diabetes

4 (4,3)

4 (4,3)

9 (4,9)

2 (2,2)

Metformin

4 (4,3)

2 (2,2)

8 (4,3)

0

Empagliflozin

1 (1,1)

0

0

1 (1,1)

Glimepirid

1 (1,1)

0

1 (0,5)

0

Insulin

0

0

2 (1,1)

0

Insulin aspart

0

1 (1,1)

1 (0,5)

0

Metformin; Sitagliptin

0

1 (1,1)

0

1 (1,1)

Sitagliptin

1 (1,1)

0

1 (0,5)

0

Alogliptin; Pioglitazon

1 (1,1)

0

0

0

Epalrestat

1 (1,1)

0

0

0

Glibenclamid

0

0

1 (0,5)

0

Gliclazid

1 (1,1)

0

0

0

Glimepirid; Metformin

1 (1,1)

0

0

0

Insulin degludec

0

1 (1,1)

0

0

Insulin glargin

0

0

0

1 (1,1)

Humaninsulin

0

1 (1,1)

0

0

Insulin lispro

0

0

0

1 (1,1)

Schweineinsulin

0

1 (1,1)

0

0

Miglitol

1 (1,1)

0

0

0

BREEZE-AD7 n = 329
bis
 Woche 16

n = 109

--

n = 109

n = 111

Medikamente bei Diabetes

4 (3,7)

--

0

0

Metformin

2 (1,8)

--

0

0

Glimepirid

2 (1,8)

--

0

0

Ipragliflozin

1 (0,9)

--

0

0

Dulaglutid

1 (0,9)

--

0

0

Dapagliflozin

1 (0,9)

--

0

0

Canagliflozin

1 (0,9)

--

0

0

Alogliptin; Metformin

1 (0,9)

--

0

0

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; ATC = Anatomisch-therapeutisch-chemisches Klassifikationssystem (Anatomical Therapeutic Chemical classification system); BARI = Baricitinib.

a Gesamt n ist die Anzahl der Patienten, die Diabetes-Behandlungen erhalten. Die Patienten können mehrere Wirkstoffe erhalten haben.

b BREEZE-AD5 ist eine laufende Studie und die bereitgestellten Informationen spiegeln die Daten bis zum 21. November 2019 wider.

c BREEZE-AD4 ist eine laufende Studie und die bereitgestellten Informationen spiegeln die Daten bis zum 28. November 2019 wider.

Arzneimittelwechselwirkungen mit Baricitinib und Diabetes-Behandlungen

Diabetes-Behandlungen sind in den BARI spezifischen Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen nicht enthalten; Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen wurden nicht speziell für BARI und Diabetes-Behandlungen durchgeführt.6

Potential für Arzneimittelwechselwirkungen mit Baricitinib basierend auf PK-Studien

Pharmakokinetische Substratstudien

Es gab keine klinisch relevanten Wirkungen auf die BARI-PK bei gleichzeitiger Anwendung von BARI und

  • einem CYP3A-Inhibitor (Ketoconazol),

  • einem CYP2C19/CYP2C9/CYP3A-Inhibitor (Fluconazol),

  • einem CYP3A-Induktor (Rifampicin),

  • einem Pgp-Inhibitor (Cyclosporin) oder

  • MTX.6

Die gleichzeitige Anwendung mit BARI hatte keine klinisch relevanten Wirkungen auf die PK von

  • einem CYP3A-Substrat (Simvastatin oder Microgynon®),

  • einem OATP1B1-Substrat (Simvastatinsäure),

  • einem Pgp-Substrat (Digoxin) oder

  • einem OAT1-, OAT3- und BCRP-Substrat (MTX).5,6

Metabolisierung und Elimination

Die renale Elimination ist der wesentliche Clearance-Mechanismus für Baricitinib, mittels glomerulärer Filtration und aktiver Ausscheidung über

  • OAT3,

  • Pgp,

  • BCRP und

  • MATE2-K.7

In einer klinischen pharmakologischen Studie wurde Baricitinib vorwiegend als unveränderter Wirkstoff über den Urin (69 %) und die Faeces (15 %) ausgeschieden. Die Metabolisierung von Baricitinib wird durch CYP3A4 vermittelt, wobei weniger als 10 % der verabreichten Dosis eine Biotransformation durchlaufen.7

Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen aus der Olumiant Fachinformation

Potential anderer Arzneimittel, die Pharmakokinetik von Baricitinib zu beeinflussen

Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten, die OAT3-Inhibitoren einnehmen

Bei Patienten, die gleichzeitig OAT3-Inhibitoren (Inhibitoren von Organischen Anionen-Transportern vom Typ 3) mit starkem Hemmpotenzial wie etwa Probenecid anwenden, beträgt die empfohlene Dosis 2 mg einmal täglich.7

In vitro ist Baricitinib ein Substrat für7

  • organische Anionen-Transporter (OAT)3,

  • das P-Glykoprotein (Pgp),

  • das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) und

  • das Multidrug and Toxic Extrusion-Protein (MATE)2-K.

In einer klinischen pharmakologischen Studie führte die Gabe von Probenecid (ein OAT3-Inhibitor mit starkem Hemmpotenzial) zu

  • einer Erhöhung der AUC(0-∞) um etwa das 2-fache

  • ohne Veränderung der tmax oder der Cmax von Baricitinib.7

Daher beträgt die empfohlene Dosis von Baricitinib bei Patienten, die gleichzeitig OAT3-Inhibitoren mit starkem Hemmpotenzial wie etwa Probenecid erhalten, 2 mg einmal täglich.7

Es wurde keine klinische pharmakologische Studie mit OAT3-Inhibitoren mit geringerem Hemmpotenzial durchgeführt.7

  • Das Prodrug Leflunomid wird schnell in Teriflunomid umgewandelt, letzteres ist ein schwacher OAT3- Inhibitor und kann daher zu einer erhöhten Baricitinib-Exposition führen. Da keine entsprechenden Wechselwirkungsstudien durchgeführt wurden, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Leflunomid oder Teriflunomid und Baricitinib Vorsicht geboten.7

  • Die gleichzeitige Anwendung der OAT3- Inhibitoren Ibuprofen und Diclofenac kann zu einer erhöhten Baricitinib-Exposition führen, jedoch ist ihr Hemmpotential gegenüber OAT3 schwächer als das von Probenecid und daher ist eine klinisch relevante Wechselwirkung nicht zu erwarten.7

Eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit Ciclosporin (Pgp/BCRP-Inhibitor) oder Methotrexat (Substrat mehrerer Transporter – unter anderem OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 oder MRP4) hatte keine klinisch relevanten Effekte auf die Baricitinib-Exposition.7

Baricitinib als Substrat von Cytochrom P450

In vitro ist Baricitinib ein Substrat des Cytochrom P450-Enzyms (CYP)3A4, obwohl weniger als 10 % der Dosis über Oxidation metabolisiert werden.7

In klinischen pharmakologischen Studien führte eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit Ketoconazol (starker CYP3A-Inhibitor) zu keinem klinisch relevanten Effekt auf die PK von Baricitinib.7

Eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit Fluconazol (moderater CYP3A/CYP2C19/CYP2C9-Inhibitor) oder Rifampicin (starker CYP3A-Induktor) führte zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Baricitinib-Exposition.7

Potential von Baricitinib, die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel zu beeinflussen

Einfluss von Baricitinib auf Transport-Proteine

In vitro ist Baricitinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor von7

  • OAT1, OAT2, OAT3,

  • dem Organischen Kationen-Transporter (OCT) 2,

  • OATP1B1, OATP1B3,

  • BCRP,

  • MATE1 und MATE2-K.

Baricitinib könnte ein klinisch relevanter Inhibitor von OCT1 sein, jedoch sind bisher keine selektiven OCT1-Substrate bekannt, für die klinisch signifikante Wechselwirkungen vorhergesagt werden könnten.7

In klinischen pharmakologischen Studien zeigten sich keine klinisch relevanten Effekte auf die Exposition, wenn Baricitinib gemeinsam mit Digoxin (Pgp-Substrat) oder Methotrexat (Substrat mehrerer Transporter) angewendet wurde.7

Einfluss von Baricitinib auf Cytochrom P450

In klinischen pharmakologischen Studien führte eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit den CYP3A-Substraten Simvastatin, Ethinylestradiol oder Levonorgestrel zu keinen klinisch relevanten Änderungen der PK dieser Arzneimittel. 7

Klinische Anwendung von Diabetes-Therapien und Baricitinib

Der behandelnde Arzt kann die hier zur Verfügung gestellten Informationen für die Beurteilung und die Festlegung des Behandlungsansatzes verwenden, unter Berücksichtigung der medizinischen Vorgeschichte des Patienten, sonstiger Medikationen und anderer individueller Faktoren. Dabei sollten mögliche Risiken und Nutzen der Behandlungsoptionen abgewogen und angemessen überwacht werden.

Referenzen

1. Simpson EL, Lacour JP, Spelman L, et al. Baricitinib in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis and inadequate response to topical corticosteroids: results from two randomized monotherapy phase III trials. Br J Dermatol. 2020;183(2):242-255. http://dx.doi.org/10.1111/bjd.18898

2. A long-term study of baricitinib (LY3009104) with topical corticosteroids in adults with moderate to severe atopic dermatitis that are not controlled with cyclosporine or for those who cannot take oral cyclosporine because it is not medically advisable (BREEZE-AD4). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03428100. Updated January 3, 2020. Accessed September 16, 2020. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03428100

3. Simpson E, Forman S, Silverberg J, et al. Efficacy and safety of baricitinib in moderate-to-severe atopic dermatitis: results from a randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 clinical trial (BREEZE-AD5). Talk presented at: Revolutionizing Atopic Dermatitis (RAD) Virtual Symposium; April 5, 2020. Accessed April 5, 2020.

4. Reich K, Kabashima K, Peris K, et al. Efficacy and safety of baricitinib in combination with topical corticosteroids in moderate to severe atopic dermatitis: results of a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled 16-week trial (BREEZE-AD7). Talk presented at: European Academy of Dermatology 28th Congress; October 9-13, 2019; Madrid, Spain.

5. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

6. Payne C, Zhang X, Shahri N, et al. Evaluation of potential drug-drug interactions with baricitinib. Poster presented at: The Annual Meeting of the American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS); October 25-29, 2015; Orlando, FL. https://ard.bmj.com/content/74/Suppl_2/1063.1

7. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

Glossar

AD = Atopische Dermatitis

BARI = Baricitinib

BCRP = Brustkrebsresistenzprotein

CYP = Cytochrom P450

MATE = Multidrug- und Toxinextrusionsprotein

MTX = Methotrexat

OAT = Organischer Anionentransporter

Pgp = P-Glykoprotein

PK = Pharmakokinetik

TCS = Topische Kortikosteroide

Datum der letzten Prüfung: 2020 M04 21


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