Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Begleitende Anwendung von Calcineurininhibitoren bei atopischer Dermatitis

Es wurde keine Untergruppenanalyse der Sicherheit und Wirksamkeit von Baricitinib basierend auf der gleichzeitigen Anwendung topischer Calcineurininhibitoren in den klinischen BREEZE-AD Studien durchgeführt.

Informationen zur Anwendung topischer Calcineurininhibitoren aus der Olumiant Fachinformation

Topische Calcineurin-Inhibitoren können angewendet werden, sollten aber auf empfindliche Bereiche wie Gesicht, Hals, intertriginöse Bereiche und den Genitalbereich beschränkt werden.1

Das BREEZE-AD Studienprogramm im Überblick

Die Wirksamkeit und Sicherheit von BARI wurde in folgenden placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer AD untersucht.

  • BREEZE-AD1 (NCT03334396; n = 624) und BREEZE-AD2 (NCT03334422; n = 615) verglichen BARI 1 mg, 2 mg oder 4 mg Monotherapie versus Placebo bei erwachsenen Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TCS.2

  • BREEZE-AD4 (NCT03428100 ; n = 463) verglich BARI 1 mg, 2 mg oder 4 mg in Kombination mit TCS vs. Placebo mit TCS bei erwachsenen Patienten mit unzureichendem Ansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber Ciclosporin.3

  • BREEZE-AD5 (NCT03435081; n = 440) verglich BARI 1 mg oder 2 mg Monotherapie vs. Placebo bei erwachsenen Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TCS.4

  • BREEZE-AD7 (NCT03733301; n = 329) verglich BARI 2 mg oder 4 mg in Kombination mit TCS vs. Placebo mit TCS bei erwachsenen Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf topische Medikation.5

Anmerkung: BARI 1 mg wurde in den Zulassungsstudien untersucht, ist jedoch nicht Bestandteil der Zulassung. Für Informationen zur zugelassenen Dosierung siehe Abschnitt 4.2 der Olumiant Fachinformation.

Kriterien für die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten in den placebokontrollierten klinischen BREEZE-AD-Studien der Phase 3

Zulässige Begleitmedikationen

Klinische Monotherapie-Studien

In BREEZE-AD1, BREEZE-AD2 und BREEZE-AD5 war die gleichzeitige Anwendung von TCIs nicht erlaubt, außer als Rescue-Therapie im Ermessen des Prüfarztes in Bereichen, in denen die Anwendung von TCS als ungeeignet angesehen wird (z. B. Gesicht, Hals, Hautfalten, Genitalbereich).6

Klinische Kombinationsstudien

In BREEZE-AD4 und BREEZE-AD7 war die Anwendung von TCIs als Hintergrundtherapie nach Ermessen des Prüfarztes in Bereichen zulässig, in denen die Anwendung von TCS als ungeeignet angesehen wird (z. B. Gesicht, Hals, Hautfalten, Genitalbereich).6

Wirksamkeit und Sicherheit von Baricitinib bei Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von topischen Calcineurininhibitoren

Es wurden keine Untergruppenanalysen zur Wirksamkeit und Sicherheit von BARI bei Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von TCIs, die für die Behandlung von AD zugelassen sind, durchgeführt.6

Tabelle 1 zeigt die Prozentsätze der Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von TCIs als Rescue- oder Hintergrundbehandlung in den klinischen BREEZE-AD-Zulassungsstudien bis Woche 16.

Tabelle 1. Zusammenfassung der gleichzeitigen Anwendung von TCI in placebokontrollierten klinischen BREEZE-AD-Studien der Phase 36

Kategorisiert nach ATC-Klassifizierung, n (%)a

Placebo

BARI 1 mg

BARI 2 mg

BARI 4 mg

Klinische Monotherapie-Studien





BREEZE-AD1 n = 624
bis
 Woche 16

n = 249

n = 127

n = 123

n = 125

TCI (Anwendung als Rescue)

3 (1,2)

2 (1,6)

1 (0,8)

0

Pimecrolimus

0

0

1 (0,8)

0

Tacrolimus

3 (1,2)

2 (1,6)

0

0

BREEZE-AD2 n = 615
bis
 Woche 16

n = 244

n = 125

n = 123

n = 123

TCI (Anwendung als Rescue)

9 (3,7)

2 (1,6)

3 (2,4)

1 (0,8)

Pimecrolimus

2 (0,8)

0

0

0

Tacrolimus

7 (2,9)

2 (1,6)

3 (2,4)

1 (0,8)

BREEZE-AD5 n = 440
Bis
 Woche 16b

N = 147

N = 147

N = 146

--

TCI (Anwendung als Rescue)

0

1 (0,7)

0

--

Tacrolimus

0

1 (0,7)

0

--

Kombination mit klinischen TCS-Studien





BREEZE-AD4 n = 463
bis
 Woche 24c

n = 93

n = 93

n = 185

n = 92

TCI (Anwendung als Hintergrundtherapie)

11 (11,8)

5 (5,4)

11 (5,9)

6 (6,5)

Tacrolimus

9 (9,7)

4 (4,3)

6 (3,2)

6 (6,5)

Pimecrolimus

2 (2,2)

1 (1,1)

5 (2,7)

0

BREEZE-AD7 n = 329
bis
 Woche 16

n = 109

--

n = 109

n = 111

TCI (Anwendung als Hintergrundtherapie)

2 (1,8)

--

4 (3,7)

6 (5,4)

Tacrolimus

2 (1,8)

--

4 (3,7)

4 (3,6)

Pimecrolimus

0

--

0

2 (1,8)

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; ATC = Anatomisch-therapeutisch-chemisches Klassifikationssystem (Anatomical Therapeutic Chemical classification system); BARI = Baricitinib; TCI = topische Calcineurininhibitoren; TCS = topische Kortikosteroide.

a Gesamt n ist die Anzahl der Patienten, die eine TCI-Therapie erhalten. Die Patienten können mehrere Wirkstoffe erhalten haben.

b BREEZE-AD5 ist eine laufende Studie und die bereitgestellten Informationen spiegeln die Daten bis zum 21. November 2019 wider.

c BREEZE-AD4 ist eine laufende Studie und die bereitgestellten Informationen spiegeln die Daten bis zum 28. November 2019 wider.

Arzneimittelwechselwirkungen mit Baricitinib und topischen Calcineurininhibitoren

Topische Calcineurininhibitoren sind in den BARI spezifischen Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen nicht enthalten; Studien zu Arzneimitelwechselwirkungen wurden nicht speziell für BARI und TCI durchgeführt.7

Potential für Arzneimittelwechselwirkungen mit Baricitinib basierend auf PK-Studien

Pharmakokinetische Substratstudien

Es gab keine klinisch relevanten Wirkungen auf die BARI-PK bei gleichzeitiger Anwendung von BARI und

  • einem CYP3A-Inhibitor (Ketoconazol),

  • einem CYP2C19/CYP2C9/CYP3A-Inhibitor (Fluconazol),

  • einem CYP3A-Induktor (Rifampicin),

  • einem Pgp-Inhibitor (Cyclosporin) oder

  • MTX.7

Die gleichzeitige Anwendung mit BARI hatte keine klinisch relevanten Wirkungen auf die PK von

  • einem CYP3A-Substrat (Simvastatin oder Microgynon®),

  • einem OATP1B1-Substrat (Simvastatinsäure),

  • einem Pgp-Substrat (Digoxin) oder

  • einem OAT1-, OAT3- und BCRP-Substrat (MTX).6,7

Metabolisierung und Elimination

Die renale Elimination ist der wesentliche Clearance-Mechanismus für Baricitinib, mittels glomerulärer Filtration und aktiver Ausscheidung über

  • OAT3,

  • Pgp,

  • BCRP und

  • MATE2-K.1

In einer klinischen pharmakologischen Studie wurde Baricitinib vorwiegend als unveränderter Wirkstoff über den Urin (69 %) und die Faeces (15 %) ausgeschieden. Die Metabolisierung von Baricitinib wird durch CYP3A4 vermittelt, wobei weniger als 10 % der verabreichten Dosis eine Biotransformation durchlaufen.1

Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen aus der Olumiant Fachinformation

Potential anderer Arzneimittel, die Pharmakokinetik von Baricitinib zu beeinflussen

Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten, die OAT3-Inhibitoren einnehmen

Bei Patienten, die gleichzeitig OAT3-Inhibitoren (Inhibitoren von Organischen Anionen-Transportern vom Typ 3) mit starkem Hemmpotenzial wie etwa Probenecid anwenden, beträgt die empfohlene Dosis 2 mg einmal täglich.1

In vitro ist Baricitinib ein Substrat für1

  • organische Anionen-Transporter (OAT)3,

  • das P-Glykoprotein (Pgp),

  • das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) und

  • das Multidrug and Toxic Extrusion-Protein (MATE)2-K.

In einer klinischen pharmakologischen Studie führte die Gabe von Probenecid (ein OAT3-Inhibitor mit starkem Hemmpotenzial) zu

  • einer Erhöhung der AUC(0-∞) um etwa das 2-fache

  • ohne Veränderung der tmax oder der Cmax von Baricitinib.1

Daher beträgt die empfohlene Dosis von Baricitinib bei Patienten, die gleichzeitig OAT3-Inhibitoren mit starkem Hemmpotenzial wie etwa Probenecid erhalten, 2 mg einmal täglich.1

Eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit Ciclosporin (Pgp/BCRP-Inhibitor) oder Methotrexat (Substrat mehrerer Transporter – unter anderem OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 oder MRP4) hatte keine klinisch relevanten Effekte auf die Baricitinib-Exposition.1

Baricitinib als Substrat von Cytochrom P450

In vitro ist Baricitinib ein Substrat des Cytochrom P450-Enzyms (CYP)3A4, obwohl weniger als 10 % der Dosis über Oxidation metabolisiert werden.1

In klinischen pharmakologischen Studien führte eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit Ketoconazol (starker CYP3A-Inhibitor) zu keinem klinisch relevanten Effekt auf die PK von Baricitinib.1

Eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit Fluconazol (moderater CYP3A/CYP2C19/CYP2C9-Inhibitor) oder Rifampicin (starker CYP3A-Induktor) führte zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Baricitinib-Exposition.1

Potential von Baricitinib, die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel zu beeinflussen

Einfluss von Baricitinib auf Transport-Proteine

In vitro ist Baricitinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor von1

  • OAT1, OAT2, OAT3,

  • dem Organischen Kationen-Transporter (OCT) 2,

  • OATP1B1, OATP1B3,

  • BCRP,

  • MATE1 und MATE2-K.

Baricitinib könnte ein klinisch relevanter Inhibitor von OCT1 sein, jedoch sind bisher keine selektiven OCT1-Substrate bekannt, für die klinisch signifikante Wechselwirkungen vorhergesagt werden könnten.1

In klinischen pharmakologischen Studien zeigten sich keine klinisch relevanten Effekte auf die Exposition, wenn Baricitinib gemeinsam mit Digoxin (Pgp-Substrat) oder Methotrexat (Substrat mehrerer Transporter) angewendet wurde.1

Einfluss von Baricitinib auf Cytochrom P450

In klinischen pharmakologischen Studien führte eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit den CYP3A-Substraten Simvastatin, Ethinylestradiol oder Levonorgestrel zu keinen klinisch relevanten Änderungen der PK dieser Arzneimittel. 1

Klinische Anwendung der topischen Calcineurininhibitoren-Therapie und Baricitinib

Der behandelnde Arzt kann die hier zur Verfügung gestellten Informationen für die Beurteilung und die Festlegung des Behandlungsansatzes verwenden, unter Berücksichtigung der medizinischen Vorgeschichte des Patienten, sonstiger Medikationen und anderer individueller Faktoren. Dabei sollten mögliche Risiken und Nutzen der Behandlungsoptionen abgewogen und angemessen überwacht werden.

Referenzen

1. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Simpson EL, Lacour JP, Spelman L, et al. Baricitinib in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis and inadequate response to topical corticosteroids: results from two randomized monotherapy phase III trials. Br J Dermatol. 2020;183(2):242-255. http://dx.doi.org/10.1111/bjd.18898

3. A long-term study of baricitinib (LY3009104) with topical corticosteroids in adults with moderate to severe atopic dermatitis that are not controlled with cyclosporine or for those who cannot take oral cyclosporine because it is not medically advisable (BREEZE-AD4). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03428100. Updated January 3, 2020. Accessed September 16, 2020. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03428100

4. Simpson E, Forman S, Silverberg J, et al. Efficacy and safety of baricitinib in moderate-to-severe atopic dermatitis: results from a randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 clinical trial (BREEZE-AD5). Talk presented at: Revolutionizing Atopic Dermatitis (RAD) Virtual Symposium; April 5, 2020. Accessed April 5, 2020.

5. Reich K, Kabashima K, Peris K, et al. Efficacy and safety of baricitinib in combination with topical corticosteroids in moderate to severe atopic dermatitis: results of a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled 16-week trial (BREEZE-AD7). Talk presented at: European Academy of Dermatology 28th Congress; October 9-13, 2019; Madrid, Spain.

6. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

7. Payne C, Zhang X, Shahri N, et al. Evaluation of potential drug-drug interactions with baricitinib. Ann Rheum Dis. 2015;74(suppl 2):1063. European League Against Rheumatism abstract AB0492. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-eular.1627

Glossar

AD = Atopische Dermatitis

BARI = Baricitinib

BCRP = Brustkrebsresistenzprotein

CYP = Cytochrom P450

MATE = Multidrug- und Toxinextrusionsprotein

MTX = Methotrexat

OAT = Organischer Anionentransporter

Pgp = P-Glykoprotein

PK = Pharmakokinetik

TCI = Topische Calcineurininhibitoren

TCS = Topische Kortikosteroide

Datum der letzten Prüfung: 2020 M04 08


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