Olumiant® (Baricitinib): Begleitende antivirale Therapien bei atopischer Dermatitis

Das BREEZE-AD Studienprogramm im Überblick

Die Wirksamkeit und Sicherheit von BARI wurde in folgenden placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer AD untersucht.

• BREEZE-AD1 (NCT03334396; n = 624) und BREEZE-AD2 (NCT03334422; n = 615) verglichen BARI 1 mg, 2 mg oder 4 mg Monotherapie versus Placebo bei erwachsenen Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TCS.¹

• BREEZE-AD4 (NCT03428100; n = 463) verglich BARI 1 mg, 2 mg oder 4 mg in Kombination mit TCS vs. Placebo mit TCS bei erwachsenen Patienten mit unzureichendem Ansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber Ciclosporin.²

• BREEZE-AD5 (NCT03435081; n = 440) verglich BARI 1 mg oder 2 mg Monotherapie vs. Placebo bei erwachsenen Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TCS.³

• BREEZE-AD7 (NCT03733301; n = 329) verglich BARI 2 mg oder 4 mg in Kombination mit TCS vs. Placebo mit TCS bei erwachsenen Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf topische Medikation.⁴

Anmerkung: BARI 1 mg wurde in den Zulassungsstudien untersucht, ist jedoch nicht Bestandteil der Zulassung. Für Informationen zur zugelassenen Dosierung siehe Abschnitt 4.2 der Olumiant Fachinformation.

Kriterien für die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten in den placebokontrollierten klinischen BREEZE-AD-Studien der Phase 3

In den placebokontrollierten klinischen BREEZE-AD-Studien der Phase 3 war die Anwendung einer antiviralen Therapie zur Behandlung von Virusinfektionen während der klinischen Studien erlaubt.⁵

Allerdings Patienten wurden von der Studienaufnahme ausgeschlossen, wenn sie

• aktive oder chronische Hepatitis B

• aktive oder chronische Hepatitis C

• aktives oder chronisches HIV

• symptomatischen Herpes simplex

• eine symptomatische Herpes-zoster-Infektion innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening

• eine aktuelle Hautinfektion, die eine Behandlung erfordert, oder

• eine aktuelle oder kürzlich aufgetretene klinisch schwerwiegende Virusinfektion innerhalb der letzten 4 Wochen hatten.⁵

Wirksamkeit und Sicherheit von Baricitinib bei Patienten mit gleichzeitiger antiviraler Behandlung

Bei Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von BARI und antiviralen Behandlungen wurden keine Untergruppenanalysen hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit durchgeführt.

Tabelle 1. Zusammenfassung der gleichzeitigen Anwendung von Baricitinib und antiviralen Behandlungen⁵

Kategorisiert nach ATC-Klassifizierung, n (%)	Placebo	BARI 1 mg	BARI 2 mg	BARI 4 mg
Klinische Monotherapie-Studien
BREEZE-AD1 bis Woche 16	n = 249	n = 127	n = 123	n = 125
Virostatika zur systemischen Anwendunga	5 (2,0)	3 (2,4)	2 (1,6)	8 (6,4)
Aciclovir	2 (0,8)	1 (0,8)	0	1 (0,8)
Famciclovir	0	1 (0,8)	1 (0,8)	1 (0,8)
Lysozym	2 (0,8)	1 (0,8)	0	0
Valaciclovir	1 (0,4)	0	1 (0,8)	6 (4,8)
BREEZE-AD2 bis Woche 16	n = 244	n = 125	n = 123	n = 123
Virostatika zur systemischen Anwendunga	8 (3,3)	4 (3,2)	7 (5,7)	5 (4,1)
Aciclovir	3 (1,2)	3 (2,4)	4 (3,3)	2 (1,6)
Famciclovir	3 (1,2)	0	0	0
Inosin Pranobex	0	1 (0,8)	0	0
Peramivir	0	0	0	1 (0,8)
Valaciclovir	3 (1,2)	1 (0,8)	3 (2,4)	2 (1,6)
BREEZE-AD5b	n = 147	n = 147	n = 146	NA
Virostatika zur systemischen Anwendung	4 (2,7)	5 (3,4)	2 (1,4)	NA
Valaciclovir	3 (2,0)	3 (2,0)	1 (0,7)	NA
Aciclovir	1 (0,7)	2 (1,4)	1 (0,7)	NA
Kombination mit klinischen TCS-Studien
BREEZE-AD4 c	n = 93	n = 93	n = 185	n = 92
Virostatika zur systemischen Anwendung	3 (3,2)	6 (6,5)	16 (8,6)	11 (12,0)
Aciclovir	2 (2,2)	3 (3,2)	5 (2,7)	5 (5,4)
Valaciclovir	1 (1,1)	0	7 (3,8)	5 (5,4)
Famciclovir	0	2 (2,2)	3 (1,6)	1 (1,1)
Baloxavirmarboxil	0	0	1 (0,5)	1 (1,1)
Brivudin	0	0	1 (0,5)	0
Inosin Pranobex	0	1 (1,1)	0	0
Ribavirin	0	0	1 (0,5)	0
Zanamivir	0	0	0	1 (1,1)
BREEZE-AD7 bis Woche 16	n = 109	NA	n = 109	n = 111
Virostatika zur systemischen Anwendunga	1 (0,9)	NA	5 (4,6)	4 (3,6)
Aciclovir	1 (0,9)	NA	2 (1,8)	1 (0,9)
Famciclovir	0	NA	1 (0,9)	0
Inosin Pranobex	0	NA	1 (0,9)	0
Oseltamivir	0	NA	1 (0,9)	0
Valaciclovir	0	NA	0	3 (2,7)

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; ATC = Anatomisch-therapeutisch-chemisches Klassifikationssystem (Anatomical Therapeutic Chemical classification system); BARI = Baricitinib; NA = nicht anwendbar; TCS = topische Kortikosteroide.

^a Gesamt n ist die Anzahl der Patienten, die eine Antibiotikatherapie erhalten. Die Patienten können mehrere Wirkstoffe erhalten haben.

^b BREEZE-AD5 ist eine laufende Studie und die bereitgestellten Informationen spiegeln die Daten bis zum 21. November 2019 wider.

^c BREEZE-AD4 ist eine laufende Studie und die bereitgestellten Informationen spiegeln die Daten bis zum 28. November 2019 wider.

Potential für Arzneimittelwechselwirkungen mit Baricitinib basierend auf Pharmakokinetik

Es wurden keine Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit BARI und antiviralen Behandlungen durchgeführt.

Pharmakokinetische Substratstudien

Es gab keine klinisch relevanten Wirkungen auf die BARI-PK bei gleichzeitiger Anwendung von BARI und

• einem CYP3A-Inhibitor,

• einem CYP2C19/CYP2C9/CYP3A-Inhibitor,

• einem CYP3A-Induktor oder

• einem Pgp-Inhibitor.⁶

Die gleichzeitige Anwendung mit BARI hatte keine klinisch relevanten Wirkungen auf die PK von

• einem CYP3A-Substrat,

• einem OATP1B1-Substrat,

• einem Pgp-Substrat oder

• einem OAT1-, OAT3- und BCRP-Substrat.^5,6

Metabolisierung und Elimination

Die renale Elimination ist der wesentliche Clearance-Mechanismus für Baricitinib, mittels glomerulärer Filtration und aktiver Ausscheidung über

• OAT3,

• Pgp,

• BCRP und

• MATE2-K.⁷

In einer klinischen pharmakologischen Studie wurde Baricitinib vorwiegend als unveränderter Wirkstoff über den Urin (69 %) und die Faeces (15 %) ausgeschieden. Die Metabolisierung von Baricitinib wird durch CYP3A4 vermittelt, wobei weniger als 10 % der verabreichten Dosis eine Biotransformation durchlaufen.⁷

Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen aus der Olumiant Fachinformation

Potential anderer Arzneimittel, die Pharmakokinetik von Baricitinib zu beeinflussen

Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten, die OAT3-Inhibitoren einnehmen

Bei Patienten, die gleichzeitig OAT3-Inhibitoren (Inhibitoren von Organischen Anionen-Transportern vom Typ 3) mit starkem Hemmpotenzial wie etwa Probenecid anwenden, beträgt die empfohlene Dosis 2 mg einmal täglich.⁷

In vitro ist Baricitinib ein Substrat für⁷

• organische Anionen-Transporter (OAT)3,

• das P-Glykoprotein (Pgp),

• das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) und

• das Multidrug and Toxic Extrusion-Protein (MATE)2-K.

In einer klinischen pharmakologischen Studie führte die Gabe von Probenecid (ein OAT3-Inhibitor mit starkem Hemmpotenzial) zu

• einer Erhöhung der AUC_(0-∞) um etwa das 2-fache

• ohne Veränderung der t_max oder der C_max von Baricitinib.⁷

Daher beträgt die empfohlene Dosis von Baricitinib bei Patienten, die gleichzeitig OAT3-Inhibitoren mit starkem Hemmpotenzial wie etwa Probenecid erhalten, 2 mg einmal täglich.⁷

Es wurde keine klinische pharmakologische Studie mit OAT3-Inhibitoren mit geringerem Hemmpotenzial durchgeführt.⁷

• Das Prodrug Leflunomid wird schnell in Teriflunomid umgewandelt, letzteres ist ein schwacher OAT3- Inhibitor und kann daher zu einer erhöhten Baricitinib-Exposition führen. Da keine entsprechenden Wechselwirkungsstudien durchgeführt wurden, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Leflunomid oder Teriflunomid und Baricitinib Vorsicht geboten.⁷

• Die gleichzeitige Anwendung der OAT3- Inhibitoren Ibuprofen und Diclofenac kann zu einer erhöhten Baricitinib-Exposition führen, jedoch ist ihr Hemmpotential gegenüber OAT3 schwächer als das von Probenecid und daher ist eine klinisch relevante Wechselwirkung nicht zu erwarten.⁷

Eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit Ciclosporin (Pgp/BCRP-Inhibitor) oder Methotrexat (Substrat mehrerer Transporter – unter anderem OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 oder MRP4) hatte keine klinisch relevanten Effekte auf die Baricitinib-Exposition.⁷

Baricitinib als Substrat von Cytochrom P450

In vitro ist Baricitinib ein Substrat des Cytochrom P450-Enzyms (CYP)3A4, obwohl weniger als 10 % der Dosis über Oxidation metabolisiert werden.⁷

In klinischen pharmakologischen Studien führte eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit Ketoconazol (starker CYP3A-Inhibitor) zu keinem klinisch relevanten Effekt auf die PK von Baricitinib.⁷

Eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit Fluconazol (moderater CYP3A/CYP2C19/CYP2C9-Inhibitor) oder Rifampicin (starker CYP3A-Induktor) führte zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Baricitinib-Exposition.⁷

Potential von Baricitinib, die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel zu beeinflussen

Einfluss von Baricitinib auf Transport-Proteine

In vitro ist Baricitinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor von⁷

• OAT1, OAT2, OAT3,

• dem Organischen Kationen-Transporter (OCT) 2,

• OATP1B1, OATP1B3,

• BCRP,

• MATE1 und MATE2-K.

Baricitinib könnte ein klinisch relevanter Inhibitor von OCT1 sein, jedoch sind bisher keine selektiven OCT1-Substrate bekannt, für die klinisch signifikante Wechselwirkungen vorhergesagt werden könnten.⁷

In klinischen pharmakologischen Studien zeigten sich keine klinisch relevanten Effekte auf die Exposition, wenn Baricitinib gemeinsam mit Digoxin (Pgp-Substrat) oder Methotrexat (Substrat mehrerer Transporter) angewendet wurde.⁷

Einfluss von Baricitinib auf Cytochrom P450

In klinischen pharmakologischen Studien führte eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit den CYP3A-Substraten Simvastatin, Ethinylestradiol oder Levonorgestrel zu keinen klinisch relevanten Änderungen der PK dieser Arzneimittel. ⁷

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Reaktivierung von Viren

Virusreaktivierungen, einschließlich Fälle der Reaktivierung von Herpes-Viren (z. B. Herpes zoster, Herpes simplex), wurden in klinischen Studien berichtet. Bei Patienten ab 65 Jahren, die vorher bereits sowohl mit biologischen als auch mit konventionellen DMARDs behandelt wurden, wurden Herpes zoster-Infektionen häufiger berichtet.⁷

Falls ein Patient eine Herpes zoster Infektion entwickelt, sollte die Behandlung mit Baricitinib vorübergehend unterbrochen werden, bis die Infektion abgeklungen ist.⁷

Vor Beginn einer Baricitinib-Therapie sollte ein Screening auf eine Virushepatitis entsprechend der klinischen Leitlinien durchgeführt werden.⁷

• Patienten mit nachweislich aktiver Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion waren von den klinischen Studien ausgeschlossen.⁷

• Patienten, die für HepatitisC-Antikörper positiv, aber für Hepatitis-C-Virus-RNA negativ waren, konnten an den Studien teilnehmen.⁷

• Patienten mit Hepatitis-B-Oberflächen-Antikörpern und Hepatitis-B-Kern-Antikörpern, aber ohne Hepatitis-B-Oberflächen-Antigen, konnten ebenfalls an den Studien teilnehmen. Solche Patienten sollten auf die Expression von Hepatitis-B-Virus(HBV)-DNA überwacht werden.⁷

• Falls HBV-DNA festgestellt wird, ist ein Hepatologe zu konsultieren, um zu entscheiden, ob die Behandlung zu unterbrechen ist.⁷

Klinische Anwendung von Baricitinib und antivirale Therapien

Der behandelnde Arzt kann die hier zur Verfügung gestellten Informationen für die Beurteilung und die Festlegung des Behandlungsansatzes verwenden, unter Berücksichtigung der medizinischen Vorgeschichte des Patienten, sonstiger Medikationen und anderer individueller Faktoren. Dabei sollten mögliche Risiken und Nutzen der Behandlungsoptionen abgewogen und angemessen überwacht werden.

Referenzen

1. Simpson EL, Lacour JP, Spelman L, et al. Baricitinib in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis and inadequate response to topical corticosteroids: results from two randomized monotherapy phase III trials. Br J Dermatol. 2020;183(2):242-255. http://dx.doi.org/10.1111/bjd.18898

2. A long-term study of baricitinib (LY3009104) with topical corticosteroids in adults with moderate to severe atopic dermatitis that are not controlled with cyclosporine or for those who cannot take oral cyclosporine because it is not medically advisable (BREEZE-AD4). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03428100. Updated January 3, 2020. Accessed September 16, 2020. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03428100

3. Simpson E, Forman S, Silverberg J, et al. Efficacy and safety of baricitinib in moderate-to-severe atopic dermatitis: results from a randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 clinical trial (BREEZE-AD5). Talk presented at: Revolutionizing Atopic Dermatitis (RAD) Virtual Symposium; April 5, 2020. Accessed April 5, 2020.

4. Reich K, Kabashima K, Peris K, et al. Efficacy and safety of baricitinib in combination with topical corticosteroids in moderate to severe atopic dermatitis: results of a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled 16-week trial (BREEZE-AD7). Talk presented at: European Academy of Dermatology 28th Congress; October 9-13, 2019; Madrid, Spain.

5. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

6. Payne C, Zhang X, Shahri N, et al. Evaluation of potential drug-drug interactions with baricitinib. Ann Rheum Dis. 2015;74(suppl 2):1063. European League Against Rheumatism abstract AB0492. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-eular.1627

7. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

Glossar

AD = Atopische Dermatitis

BARI = Baricitinib

BCRP = Brustkrebsresistenzprotein

CYP = Cytochrom P450

HIV = Humanes Immundefizienz-Virus

MATE = Multidrug- und Toxinextrusionsprotein

OAT = Organischer Anionentransporter

Pgp = P-Glykoprotein

PK = Pharmakokinetik

TCS = Topische Kortikosteroide