Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Olumiant® (Baricitinib): Anwendung mit Antimykotika als Begleitmedikation bei Patienten mit atopischer Dermatitis

Im Studienprogramm Phase 3 bei atopischer Dermatitis war die begleitende Anwendung von Antimykotika erlaubt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen zu Infektionen in der Baricitinib Fachinformation

Baricitinib ist im Vergleich zu Placebo mit einer erhöhten Infektionsrate wie etwa Infektionen der oberen Atemwege verbunden. In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis führte eine Kombination mit Methotrexat bei behandlungsnaiven Patienten im Vergleich zu einer Baricitinib-Monotherapie zu höheren Infektionsraten.1

Bei Patienten mit aktiven, chronischen oder wiederkehrenden Infektionen sollten vor Therapiebeginn die Risiken und Vorteile einer Baricitinib-Behandlung sorgfältig abgewogen werden.1

Falls sich eine Infektion entwickelt, ist der Patient sorgfältig zu überwachen und die Therapie mit Baricitinib vorübergehend zu unterbrechen, sollte der Patient auf eine Standardtherapie nicht ansprechen. Die Anwendung von Baricitinib darf erst wieder begonnen werden, nachdem die Infektion ausgeheilt ist. 1

Das BREEZE-AD Studienprogramm im Überblick

Die Wirksamkeit und Sicherheit von BARI wurde in folgenden placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer AD untersucht

  • BREEZE-AD1 (N = 624) und BREEZE-AD2 (N = 615) verglichen BARI 1 mg, 2 mg oder 4 mg Monotherapie versus Placebo bei erwachsenen Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TCS.2

  • BREEZE-AD4 (N = 500) verglich BARI 1 mg, 2 mg oder 4 mg in Kombination mit TCS vs. Placebo mit TCS bei erwachsenen Patienten mit unzureichendem Ansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber Ciclosporin.3

  • BREEZE-AD5 (N = 440) verglich BARI 1 mg oder 2 mg Monotherapie vs. Placebo bei erwachsenen Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TCS.4

  • BREEZE-AD7 (N = 329) verglich BARI 2 mg oder 4 mg in Kombination mit TCS vs. Placebo mit TCS bei erwachsenen Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf topische Medikation.5

Anmerkung: BARI 1 mg wurde in den Zulassungsstudien untersucht, ist jedoch nicht Bestandteil der Zulassung. Für Informationen zur zugelassenen Dosierung siehe Abschnitt 4.2 der Olumiant Fachinformation.

Kriterien für die Begleitmedikation im BREEZE-AD Studienprogramm Phase 3

Während den placebokontrollierten BREEZE-AD Studien Phase 3 war die Anwendung von Antimykotika zur Behandlung von Pilzinfektionen erlaubt.6

Patienten waren jedoch von der Studienteilnahme ausgeschlossen bei

  • einer derzeit bestehenden Hautinfektion, die eine Behandlung erfordert, oder

  • einer derzeit bestehenden oder zurückliegenden klinisch schwerwiegenden Infektion in den letzten 4 Wochen.6

Wirksamkeit und Sicherheit von Baricitinib bei Patienten mit begleitenden Antimykotika

Subgruppenauswertungen der Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter BARI und begleitenden Antimykotika wurden nicht durchgeführt

Für die prozentualen Anteile der Patienten in den placebokontrollierten BREEZE-AD Studien mit begleitenden Antimykotika sieheTabelle 1.

Tabelle 1. Zusammenfassung der begleitenden Anwendung von Baricitinib mit Antimykotika6

In Kategorien nach ATC Code, n (%)

Placebo

BARI 1 mg

BARI 2 mg 

BARI 4 mg

Klinische Studien mit Monotherapie

BREEZE-AD1
bis Woche 16

N = 249

N = 127

N = 123

N = 125

Systemische Antimykotikaa

0

1 (0,8)

0

1 (0,8)

Ketoconazol

0

0

0

1 (0,8)

Nystatin

0

1 (0,8)

0

0

Topische Antimykotikaa

4 (1,6)

4 (3,1)

1 (0,8)

1 (0,8)

Betamethason/Clotrimazol

0

1 (0,8)

0

0

Bifonazol

0

2 (1,6)

1 (0,8)

0

Ciclopirox

2 (0,8)

2 (1,6)

0

0

Clotrimazol

0

1 (0,8)

0

1 (0,8)

Econazol

1 (0,4)

0

0

0

Lanoconazol

1 (0,4)

0

0

0

Sertaconazol

0

1 (0,8)

0

0

Terbinafin

0

1 (0,8)

0

0

BREEZE-AD2
bis Woche 16

N = 244

N = 125

N = 123

N = 123

systemische Antimykotikaa

1 (0,4)

0

3 (2,4)

0

Fluconazol

0

0

2 (1,6)

0

Itraconazol

0

0

1 (0,8)

0

Nystatin

1 (0,4)

0

0

0

topische Antimykotikaa

3 (1,2)

0

5 (4,1)

0

Ciclopirox

0

0

1 (0,8)

0

Isoconazol

1 (0,4)

0

0

0

Ketoconazol

1 (0,4)

0

1 (0,8)

0

Sertaconazol

1 (0,4)

0

0

0

Terbinafin

1 (0,4)

0

1 (0,8)

0

Tiabendazol

0

0

1 (0,8)

0

Undecylensäure

1 (0,4)

0

1 (0,8)

0

BREEZE-AD5b

N = 147

N = 147

N = 146

NA

systemische Antimykotika

1 (0,7)

2 (1,4)

1 (0,7)

NA

Fluconazol

1 (0,7)

1 (0,7)

1 (0,7)

NA

Nystatin

0

1 (0,7)

0

NA

topische Antimykotika

1 (0,7)

0

0

NA

Terbinafin

1 (0,7)

0

0

NA

Studien zur Kombination mit TCS

BREEZE-AD4c

N = 93

N = 93

N = 185

N = 92

systemische Antimykotika

0

2 (2,2)

4 (2,2)

2 (2,2)

Itraconazol

0

1 (1,1)

2 (1,1)

1 (1,1)

Fluconazol

0

0

2 (1,1)

0

Amphotericin B

0

1 (1,1)

0

0

Micafungin

0

0

0

1 (1,1)

topische Antimykotikad

1 (1,1)

6 (6,5)

10 (5,4)

7 (7,6)

Ketoconazol

0

2 (2,2)

4 (2,2)

4 (4,3)

Ciclopirox

1 (1,1)

2 (2,2)

2 (1,1)

1 (1,1)

Clotrimazol

0

0

2 (1,1)

0

Terbinafin

0

1 (1,1)

1 (0,5)

0

Amorolfin

0

1 (1,1)

0

0

Clotrimazol/Betamethason

0

1 (1,1)

0

0

Ketoconazol/Betamethason

0

0

1 (0,5)

0

Isoconazol/Diflucortolon

0

0

0

1 (1,1)

Sulconazol

0

0

1 (0,5)

0

Undecylensäure

0

0

0

1 (1,1)

BREEZE-AD7
bis Woche 16

N = 109

NA

N = 109

N = 111

systemische Antimykotikaa

1 (0,9)

NA

0

0

Fluconazol

1 (0,9)

NA

0

0

Voriconazol

1 (0,9)

N

0

0

topische Antimykotikaa

2 (1,8)

NA

3 (2,8)

1 (0,9)

Econazol

0

NA

0

1 (0,9)

Ketoconazol

1 (0,9)

NA

3 (2,8)

0

Terbinafin

1 (0,9)

NA

0

0

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; ATC = Anatomical Therapeutic Chemical; BARI = Baricitinib; NA = not applicable, nicht zutreffend; TCS = topische Corticosteroide.

a Die Zahl n beschreibt die Anzahl Patienten mit antibiotischer Behandlung. Patienten konnten mehrere Substanzen erhalten haben.

b Die BREEZE-AD5 ist eine derzeit laufende Studie, die hier dargestellten Informationen basieren auf den Daten bis 21. November 2019.

c Die BREEZE-AD4 ist eine derzeit laufende Studie, die hier dargestellten Informationen basieren auf den Daten bis 28. November 2019.

d Die Zahl n beschreibt die Anzahl Patienten mit antibiotischer Behandlung. Patienten konnten mehrere Substanzen erhalten haben.

Pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen mit Baricitinib

Pharmakokinetische Substrat-Studien

Die gemeinsame Anwendung folgender Substanzen mit BARI hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die PK von BARI

  • Ketoconazol, ein CYP3A Inhibitor

  • Fluconazol, ein Inhibitor von CYP2C19/CYP2C9/CYP3A

  • ein Induktor von CYP3A oder

  • ein Pgp Inhibitor.7

Die gemeinsame Anwendung von BARI hatte keine relevante Auswirkung auf die PK von

  • einem CYP3A Substrat

  • einem OATP1B1 Substrat 

  • einem Pgp Substrat oder

  • einem Substrat von OAT1, OAT3 und BCRP.6,7

Metabolismus und Eliminierung

Die renale Elimination ist der wesentliche Clearance-Mechanismus für Baricitinib, mittels glomerulärer Filtration und aktiver Ausscheidung über OAT3, Pgp, BCRP und MATE2-K.1

In einer klinischen pharmakologischen Studie wurde Baricitinib vorwiegend als unveränderter Wirkstoff über den Urin (69 %) und die Faeces (15 %) ausgeschieden. 1Die Metabolisierung von Baricitinib wird durch CYP3A4 vermittelt, wobei weniger als 10 % der verabreichten Dosis eine Biotransformation durchlaufen.1

Wechselwirkungen in der Baricitinib Fachinformation

Potential anderer Arzneimittel, die Pharmakokinetik von Baricitinib zu beeinflussen

Erforderliche Dosisanpassung bei gemeinsamer Anwendung mit OAT3 Inhibitoren

Bei Patienten, die gleichzeitig OAT3-Inhibitoren (Inhibitoren von Organischen Anionen-Transportern vom Typ 3) mit starkem Hemmpotenzial wie etwa Probenecid anwenden, beträgt die empfohlene Dosis 2 mg einmal täglich.1

In vitro ist Baricitinib ein Substrat für1

  • organische Anionen-Transporter (OAT)3,

  • das P-Glykoprotein (Pgp),

  • das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) und

  • das Multidrug and Toxic Extrusion-Protein (MATE)2-K.

In einer klinischen pharmakologischen Studie führte die Gabe von Probenecid (ein OAT3-Inhibitor mit starkem Hemmpotenzial) zu

  • einer Erhöhung der AUC(0-∞) um etwa das 2-fache

  • ohne Veränderung der tmax oder der Cmax von Baricitinib.1

Daher beträgt die empfohlene Dosis von Baricitinib bei Patienten, die gleichzeitig OAT3-Inhibitoren mit starkem Hemmpotenzial wie etwa Probenecid erhalten, 2 mg einmal täglich.1

Es wurde keine klinische pharmakologische Studie mit OAT3-Inhibitoren mit geringerem Hemmpotenzial durchgeführt.1

  • Das Prodrug Leflunomid wird schnell in Teriflunomid umgewandelt, letzteres ist ein schwacher OAT3- Inhibitor und kann daher zu einer erhöhten Baricitinib-Exposition führen. Da keine entsprechenden Wechselwirkungsstudien durchgeführt wurden, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Leflunomid oder Teriflunomid und Baricitinib Vorsicht geboten.1

  • Die gleichzeitige Anwendung der OAT3- Inhibitoren Ibuprofen und Diclofenac kann zu einer erhöhten Baricitinib-Exposition führen, jedoch ist ihr Hemmpotential gegenüber OAT3 schwächer als das von Probenecid und daher ist eine klinisch relevante Wechselwirkung nicht zu erwarten.1

Eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit Ciclosporin (Pgp/BCRP-Inhibitor) oder Methotrexat (Substrat mehrerer Transporter – unter anderem OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 oder MRP4) hatte keine klinisch relevanten Effekte auf die Baricitinib-Exposition.1

Baricitinib als Substrat von Cytochrom P450

In vitro ist Baricitinib ein Substrat des Cytochrom P450-Enzyms (CYP)3A4, obwohl weniger als 10 % der Dosis über Oxidation metabolisiert werden.1

In klinischen pharmakologischen Studien führte eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit Ketoconazol (starker CYP3A-Inhibitor) zu keinem klinisch relevanten Effekt auf die PK von Baricitinib.1

Eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit Fluconazol (moderater CYP3A/CYP2C19/CYP2C9-Inhibitor) oder Rifampicin (starker CYP3A-Induktor) führte zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Baricitinib-Exposition.1

Potential von Baricitinib, die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel zu beeinflussen

Einfluss von Baricitinib auf Transportproteine

In vitro ist Baricitinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor von1

  • OAT1, OAT2, OAT3,

  • dem Organischen Kationen-Transporter (OCT) 2,

  • OATP1B1, OATP1B3,

  • BCRP,

  • MATE1 und MATE2-K.

Baricitinib könnte ein klinisch relevanter Inhibitor von OCT1 sein, jedoch sind bisher keine selektiven OCT1-Substrate bekannt, für die klinisch signifikante Wechselwirkungen vorhergesagt werden könnten.1

In klinischen pharmakologischen Studien zeigten sich keine klinisch relevanten Effekte auf die Exposition, wenn Baricitinib gemeinsam mit Digoxin (Pgp-Substrat) oder Methotrexat (Substrat mehrerer Transporter) angewendet wurde.1

Einfluss von Baricitinb auf Cytochrom P450

In klinischen pharmakologischen Studien führte eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit den CYP3A-Substraten Simvastatin, Ethinylestradiol oder Levonorgestrel zu keinen klinisch relevanten Änderungen der PK dieser Arzneimittel. 1

Klinische Erwägung

Der behandelnde Arzt kann die hier zur Verfügung gestellten Informationen für die Beurteilung und die Festlegung des Behandlungsansatzes verwenden, unter Berücksichtigung der medizinischen Vorgeschichte des Patienten, sonstiger Medikationen und anderer individueller Faktoren. Dabei sollten mögliche Risiken und Nutzen der Behandlungsoptionen abgewogen und angemessen überwacht werden.

Referenzen

1. Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Simpson EL, Lacour JP, Spelman L, et al. Baricitinib in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis and inadequate response to topical corticosteroids: results from two randomized monotherapy phase III trials. Br J Dermatol. 2020;183(2):242-255. http://dx.doi.org/10.1111/bjd.18898

3. A long-term study of baricitinib (LY3009104) with topical corticosteroids in adults with moderate to severe atopic dermatitis that are not controlled with cyclosporine or for those who cannot take oral cyclosporine because it is not medically advisable (BREEZE-AD4). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03428100. Updated January 3, 2020. Accessed September 16, 2020. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03428100

4. Simpson E, Forman S, Silverberg J, et al. Efficacy and safety of baricitinib in moderate-to-severe atopic dermatitis: results from a randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 clinical trial (BREEZE-AD5). Abstract presented at: Revolutionizing Atopic Dermatitis (RAD) Virtual Symposium; April 5, 2020. Accessed April 5, 2020.

5. Reich K, Kabashima K, Peris K, et al. Efficacy and safety of baricitinib in combination with topical corticosteroids in moderate to severe atopic dermatitis: results of a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled 16-week trial (BREEZE-AD7). Abstract presented at: European Academy of Dermatology and Venereology 28th Congress; October 9-13, 2019; Madrid, Spain.

6. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

7. Payne C, Zhang X, Shahri N, et al. Evaluation of potential drug-drug interactions with baricitinib. Ann Rheum Dis. 2015;74(suppl 2):1063. European League Against Rheumatism abstract AB0492. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-eular.1627

Glossar

AD = atopische Dermatitis

BARI = Baricitinib

BCRP = Breast cancer resistance protein

CYP = Cytochrom P450

MATE = Multidrug and toxin extrusion protein

OAT = Organic anion transporter

Pgp = P-Glykoprotein

PK = Pharmacokinetik

TCS = topische Corticosteroide

Datum der letzten Prüfung: 2020 M04 22


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