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Olumiant® Baricitinib
Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.
Olumiant® (Baricitinib): 4 mg und 2 mg Dosierung im Vergleich bei rheumatoider Arthritis
Die empfohlene Dosis beträgt 4 mg einmal täglich. Für Patienten mit bestimmten Risikofaktoren beträgt die empfohlene Dosis 2 mg einmal täglich.
Inhalt
Information gemäß Fachinformation
Die empfohlene Dosis für Baricitinib beträgt 4 mg einmal täglich.1
Für Patienten1
- mit erhöhtem Risiko für
- venöse Thromboembolien (VTE),
- schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und
- maligne Erkrankungen, sowie
- für Patienten ab 65 Jahren und
- für Patienten mit chronischen bzw. wiederkehrenden Infekten in der Vorgeschichte
beträgt die empfohlene Dosis 2 mg einmal täglich.1
Für Patienten, die mit 2 mg einmal täglich keine anhaltende Kontrolle über die Krankheitsaktivität erreichen, kann eine Dosis von 4 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden.1
Für Patienten, die mit 4 mg täglich eine anhaltende Kontrolle über die Krankheitsaktivität erreicht haben und die für eine Dosisreduktion infrage kommen, sollte eine Dosierung von 2 mg täglich in Betracht gezogen werden.1
Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min beträgt die empfohlene Dosis 2 mg einmal täglich.1
Bei erwachsenen Patienten, die gleichzeitig starke OAT3-Inhibitoren (Inhibitoren von Organischen Anionen-Transportern vom Typ 3) wie etwa Probenecid anwenden, beträgt die empfohlene Dosis 2 mg einmal täglich.1
Klinische Studien
- Dosen von 2 mg BARI und 4 mg BARI einmal täglich wurden als Behandlungsarme in 2 klinischen Studien der Phase 3 (RA-BUILD und RA-BEACON) einbezogen, um die Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zu Placebo bei RA-Patienten zu bewerten. Diese Studien waren nicht darauf ausgelegt, die Dosen von BARI 2 mg und BARI 4 mg im Hinblick auf statistisch signifikante Unterschiede zu vergleichen.2
- Phase-3-Studie RA-BUILD bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf csDMARD
- Der Prozentsatz der Patienten, die nach 12 Wochen ein ACR20-Ansprechen erreichten, war in der BARI-4-mg-Gruppe und der BARI-2-mg-Gruppe größer als in der Placebogruppe (p ≤ 0,001 für beide).3
- In Woche 24 wurde in den Gruppen mit BARI 4 mg und BARI 2 mg eine statistisch signifikant geringere Progression struktureller Gelenkschäden beobachtet als in der Placebogruppe (p ≤ 0,01 bzw. p ≤ 0,05).3
- Bei vielen von Patienten berichteten Ergebnissen wurden in der BARI-4-mg-Gruppe schnellere Behandlungseffekte beobachtet als in der BARI-2-mg-Gruppe.4
- Phase-3-Studie RA-BEACON bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf bDMARD
- Der Prozentsatz der Patienten, die nach 12 Wochen ein ACR20-Ansprechen erreichten, war in der BARI-4-mg-Gruppe und der BARI-2-mg-Gruppe größer als in der Placebogruppe (p ≤ 0,001 für beide).5
- Mehr Patienten in der BARI-4-mg-Gruppe als in der BARI-2-mg-Gruppe zeigten in Woche 24 eine geringe Krankheitsaktivität oder Remission.5
- Bei vielen von Patienten berichteten Ergebnissen wurden in der BARI-4-mg-Gruppe schnellere Verbesserungen beobachtet als in der BARI-2-mg-Gruppe.6
- In einer Post-hoc-Analyse von RA-BUILD und RA-BEACON wurden in den BARI-4-mg-Gruppen über 24 Behandlungswochen sowohl bei csDMARD-IR- als auch bei bDMARD-IR-Patienten LDA (Low Disease Actvitity) und anhaltende LDA mit numerisch höheren Anteilen und höheren Inzidenzraten erreicht als in den BARI-2-mg-Gruppen.7
- Die Inzidenz von SAE und AE, die zu einem dauerhaften Abbruch führten, war in den Behandlungsgruppen mit BARI 2 mg und BARI 4 mg im Allgemeinen ähnlich wie in der Placebogruppe.8
Dosisauswahl in klinischen Studien der Phase 3
Basierend auf der Wirksamkeit, Sicherheit und den PK-Ergebnissen in 2 klinischen Phase-2-Studien (JADA und JADC) wurde eine Einzeldosis von 4 mg BARI für klinische Phase-3-Studien ausgewählt.
Eine Dosis von 2 mg BARI einmal täglich wurde auch als Behandlungsarm in 2 klinischen Phase-3-Studien (RA-BUILD und RA-BEACON) einbezogen, um die Wirksamkeit einer niedrigeren Dosis weiter zu bewerten. Diese Studien waren nicht darauf ausgelegt, die Dosen von BARI 2 mg und BARI 4 mg im Hinblick auf statistisch signifikante Unterschiede zu vergleichen.
Baricitinib-Dosen von 4 mg einmal täglich und 2 mg einmal täglich wurden in einer Verlängerungsstudie (RA-BEYOND) fortgesetzt.2
Beschreibung der klinischen Phase-3-Studien und der Sicherheitsdatensätzen der integrierten Analysen enthält eine Beschreibung der klinischen Studien der Phase 3.
Dosis-/Expositions-Ansprechen
Die Beziehungen zwischen der Baricitinib-Dosis und der Expositions-Wirkung wurden nach Expositionsquartil und Populations-PK/PD-Modellierung für die Ansprechraten ACR20/50/70 und für DAS28-hsCRP ≤ 3,2 und < 2,6 analysiert.2,9
Expositionsquartile aus der gepoolten Analyse von 4 Phase-3-Studien
Für alle Patienten, die 2-mg- und 4-mg-Dosen von BARI erhielten, wurden die Werte der vom Modell geschätzten durchschnittlichen Arzneimittelkonzentration unter Steady-State-Bedingungen während der Mehrfachdosierung (Cav, ss) in 4 Quartile gruppiert und mit den Prozentsätzen der Patienten korreliert, die als Ansprechen ACR20/50/70 und DAS28-hsCRP ≤ 3,2 und < 2,6 erreichten.
In Woche 16 wurden in den oberen Quartilen der Exposition, die hauptsächlich aus BARI-4-mg-Werten bestanden, höhere Raten von ACR20/50/70- und DAS28-hsCRP-Ansprechen beobachtet als im untersten Quartil, das hauptsächlich aus 2-mg-BARI-Werten bestand.2 Weitere Einzelheiten sind in Expositions-Wirkungs-Analysen: Ansprechraten nach Konzentrationsquartilen für Patienten, die in Phase-3-Studien die Baricitinib-Dosen 2 mg und 4 mg erhielten aufgeführt.
Abkürzungen: ACR, American College of Rheumatology; ACR20, Ansprechkriterien des ACR 20 %; ACR50, Ansprechkriterien des ACR 50 %; ACR70, Ansprechkriterien des ACR 70 %; Cav, ss, durchschnittliche Konzentration während eines Dosierungsintervalls im Steady State; DAS28-hsCRP, 28-Joint Disease Activity Score basierend auf hochempfindlichem C-reaktivem Protein; Q, Quartil.
Legende: Dunkleres Grau = Baricitinib 4 mg, helleres Grau = Baricitinib 2 mg.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Populationsmodelle
Anhand von PK/PD-Populationsmodellen wurde die Wahrscheinlichkeit geschätzt, dass ein Patient nach der BARI-Behandlung ein ACR20/50/70-Ansprechen erreicht. Der Bereich der prognostizierten Konzentrationen für BARI 4 mg lag auf dem Plateau der Dosis-Expositions-Wirkungskurve. Der Expositionsbereich von BARI 2 mg war niedriger und befand sich im ansteigenden Teil der Kurven, was darauf hindeutet, dass die BARI-4-mg-Dosis mit größerer Wahrscheinlichkeit ein Ansprechen erzielte als die BARI-2-mg-Dosis.9
Wirksamkeitsergebnisse aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3
Phase-2-Studien (JADA and JADN)
In einer globalen Phase-2-Studie (JADA) betrugen die ACR20-Ansprechraten in Woche 12 für die BARI-4-mg- und 2-mg-Gruppen 75 % bzw. 54 %.2,10 In einer Phase-II-Studie mit japanischen Patienten (JADN) betrugen die ACR20-Ansprechraten in Woche 12 für die BARI-4-mg- und 2-mg-Gruppen 67 % bzw. 83 %.2,11 In beiden Studien zeigte die BARI-4-mg-Gruppe ein schnelleres Einsetzen der Wirksamkeit im Vergleich zur BARI-2-mg-Gruppe.10,11
Phase-3-Studien
RA-BUILD
Bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf csDMARD: Der Prozentsatz der Patienten, die nach 12 und 24 Wochen ein ACR20-Ansprechen erreichten, war sowohl in der BARI-4-mg- als auch in der BARI-2-mg-Gruppe größer als in der Placebogruppe
- Woche 12: 62 %, 66 % bzw. 39 %; p ≤ 0,001 für beide und
- Woche 24: 65 %, 61 % bzw. 42 %; p ≤ 0,001 für beide.3
In RA-BUILD wurde für die Analysen der Progression von Gelenkschäden eine lineare Extrapolationsimputation für Scores nach Rescue oder fehlende Scores verwendet. Basierend auf der mittleren Änderung der kleinsten Quadrate im modifizierten Total Sharp Score wurde in Woche 24 in den Gruppen mit BARI 4 mg und BARI 2 mg eine signifikant geringere Progression struktureller Gelenkschäden beobachtet als in der Placebogruppe (0,15, 0,33 und 0,70; p ≤ 0,01 bzw. p ≤ 0,05).3 Weitere Wirksamkeitsergebnisse sind in Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse der RA-BUILD-Studie nach 12 und 24 Wochen dargestellt.
In Bezug auf die von Patienten berichteten Ergebnisse wurden in der BARI-4-mg-Gruppe schnellere Verbesserungen als in der BARI-2-mg-Gruppe beobachtet, unter anderem bei
- den schlimmsten Gelenkschmerzen,
- der schlimmsten Müdigkeit und
- der Dauer und Schwere der morgendlichen Gelenksteifheit.4
Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung von Baricitinib 2 mg und 4 mg einmal täglich in den von Patienten berichteten Ergebnissen in RA-BUILD enthält weitere Details.
Abkürzungen: BARI, Baricitinib; LS Mittelwert, Mittelwert der kleinsten Quadrate (least squares mean); MJS, morgendliche Gelenksteifheit (morning joint stiffness); Pbo, Placebo; NRS, numerische Bewertungsskala (numeric rating scale).
RA-BEACON
Bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf bDMARD war der Prozentsatz der Patienten, die nach 12 und 24 Wochen ein ACR20-Ansprechen erreichten, sowohl in der BARI-4-mg- als auch in der BARI-2-mg-Gruppe größer als in der Placebogruppe
- Woche 12: 55%, 49% bzw. 27%; p ≤ 0,001 für beide und
- Woche 24: 46 %, 45 % bzw. 27 %; p ≤ 0,001 für beide.5
In der BARI-4-mg-Gruppe hatten mehr Patienten eine geringe Krankheitsaktivität oder Remission in Woche 24 (DAS28-ESR < 2,6, SDAI ≤ 3,3 und CDAI ≤ 2,8 = 9 % vs. 5 % für alle) als in der BARI-2-mg-Gruppe.5 Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit finden sich in Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse der RA-BEACON-Studie nach 12 und 24 Wochen.
Bei vielen von Patienten berichteten Ergebnissen wurden in der BARI-4-mg-Gruppe schnellere Verbesserungen beobachtet als in der BARI-2-mg-Gruppe. Im Vergleich zu Placebo wurden unter Behandlung mit BARI 4 mg bereits in Woche 1 statistische Verbesserungen für die schlimmsten Gelenkschmerzen beobachtet (p ≤ 0,001).6
Post-hoc-Analyse von RA-BUILD und RA-BEACON
In einer Post-hoc-Analyse wurde die Wirkung des Beginns mit der BARI 2-mg- oder 4-mg-Dosis auf das Erreichen und Aufrechterhalten von LDA bewertet. Niedrige Krankheitsaktivität wurde als CDAI ≤ 10 bei ≥ 1 Visite definiert und anhaltende LDA wurde als CDAI ≤ 10 bei ≥ 2 aufeinanderfolgenden Visiten definiert.7
Sowohl bei csDMARD-IR- als auch bei bDMARD-IR-Patienten erreichten die BARI-4-mg-Gruppen über 24 Behandlungswochen LDA und anhaltende LDA mit zahlenmäßig höheren Anteilen und höheren expositionsbereinigten Inzidenzraten (% der Patienten/Monat) als die BARI-2-mg-Gruppen.7,12
Anteile und Raten niedriger Krankheitsaktivität und anhaltend niedriger Krankheitsaktivität bei RA-BUILD und RA-BEACON zeigt die Ergebnisse für BARI 2 mg, 4 mg und Placebo über 24 Wochen in der ursprünglichen Studie und über 72 Wochen in der langfristigen Verlängerungsphase für beide Studien.
Sicherheitsanalysen
In zwei integrierten Analysedatensätzen wurde die Sicherheit von BARI 2-mg- und 4-mg-Dosen verglichen: Ein Datensatz aus 4 Studien mit placebokontrollierten Daten über 16 Wochen der zugewiesenen Behandlung und ein erweiterter Datensatz aus 4 Studien mit Daten von der Randomisierung bis zur letzten verfügbaren Beobachtung, einschließlich Verlängerungsdaten bis zum 1. April 2017.8 Beschreibung der klinischen Phase-3-Studien und der Sicherheitsdatensätzen der integrierten Analysen enthält detaillierte Informationen.
Im Datensatz aus 4 Studien war die Inzidenz von SAE und AE, die zu einem dauerhaften Abbruch führten, in den Behandlungsgruppen mit BARI 2 mg und BARI 4 mg im Allgemeinen ähnlich wie in der Placebogruppe. Bei dem erweiterten Datensatz für 7 Studien betrug die EAIR (Inzidenzrate/100 Patientenjahre Exposition) der SAE 10,1 für BARI 2 mg und 9,2 für BARI 4 mg (Ergebnisse der Sicherheitsanalysen für die 2-mg- und 4-mg-Dosen von Baricitinib).8
Im Datensatz für 4 Studien wurden drei Todesfälle gemeldet, 1 bei einem Patienten in der BARI-4-mg-Behandlungsgruppe und 2 bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Im erweiterten Datensatz für 7 Studien betrug die EAIR für mit BARI 2 mg behandelte Patienten 0,16 und für mit 4 mg behandelte Patienten 0,34 (Ergebnisse der Sicherheitsanalysen für die 2-mg- und 4-mg-Dosen von Baricitinib). Diese Raten sind niedriger als bei Patienten aus dem Datensatz für 4 Studien, die mit Placebo (1,3) oder 4 mg (0,7) behandelt wurden.8
Metaanalyse
In einer Netzwerk-Metaanalyse nach Bayes wurde die relative Wirksamkeit und Sicherheit von BARI 2 mg und BARI 4 mg einmal täglich bei RA-Patienten aus 7 randomisierten kontrollierten klinischen Studien bewertet. Die Wirksamkeit wurde anhand der ACR20-Ansprechraten bewertet und die Sicherheit wurde anhand der Anzahl der Patienten bewertet, bei denen TEAE auftraten.13
Als Rangwahrscheinlichkeit für die günstigste Behandlung wurde die Fläche unter der kumulativen Rangkurve (SUCRA) verwendet.
Baricitinib 4 mg plus DMARD war die günstigste Behandlung für die Wirksamkeitsmessung (SUCRA 0,7930), gefolgt von einer BARI-4-mg-Monotherapie (SUCRA 0,7034) und BARI 2 mg plus DMARD-Behandlung (SUCRA 0,6304).
Die Baricitinib-4-mg-Monotherapie war die günstigste Behandlung für die Sicherheitsmessung (SUCRA 0,6795), gefolgt von BARI 2 mg (SUCRA 0,4674) und BARI 4 mg plus DMARD (SUCRA 0,2962).13
In den paarweisen Vergleichen waren die Unterschiede bei den Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnissen zwischen der BARI-4-mg-Monotherapie oder Behandlung mit BARI 4 mg plus DMARD und der Behandlung mit BARI 2 mg plus DMARD statistisch nicht signifikant.13
Referenzen
1Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.
2Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
3Dougados M, van der Heijde D, Chen YC, et al. Baricitinib in patients with inadequate response or intolerance to conventional synthetic DMARDs: results from the RA-BUILD study. Ann Rheum Dis. 2017;76(9):1634. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210094corr1
4Emery P, Blanco R, Maldonado Cocco J, et al. Patient-reported outcomes from a phase III study of baricitinib in patients with conventional synthetic DMARD-refractory rheumatoid arthritis. RMD Open. 2017;3(1):e000410. http://dx.doi.org/10.1136/rmdopen-2016-000410
5Genovese MC, Kremer J, Zamani O, et al. Baricitinib in patients with refractory rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2016;374(13):1243-1252. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1507247
6Smolen JS, Kremer JM, Gaich CL, et al. Patient-reported outcomes from a randomised phase III study of baricitinib in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to biological agents (RA-BEACON). Ann Rheum Dis. 2017;76(4):694-700. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-209821
7Curtis JR, Kavanaugh A, van der Heijde, et al. Effect of starting dose of baricitinib in achieving sustained low disease activity [abstract FRI0089]. Ann Rheum Dis. 2017;76(suppl 2):511-512. http://ard.bmj.com/content/76/Suppl_2/511.2
8Eli Lilly and Company. Lilly FDA Advisory Committee Meeting NDA 207924 Briefing Document. https://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ArthritisAdvisoryCommittee/ucm601797.htm. Accessed April 19, 2018
9Zhang X, hua L, Ernest, C et al. Dose/exposure-response modeling to support dosing recommendations for phase III development of baricitinib in patients with rheumatoid arthritis. [published online 17 Oct 2017]. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. http://dx.doi.org/10.1002/psp4.12251
10Keystone EC, Taylor PC, Drescher E, et al. Safety and efficacy of baricitinib at 24 weeks in patients with rheumatoid arthritis who have had an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis. 2015;74(2):333-340. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-206478
11Tanaka Y, Emoto K, Cai Z, et al. Efficacy and safety of baricitinib in Japanese patients with active rheumatoid arthritis receiving background methotrexate therapy: a 12-week, double-blind, randomized placebo-controlled study. J Rheumatol. 2016;43(3):504-511. http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.150613
12Curtis JR, Kavanaugh A, van der Heijde, et al. Effect of starting dose of baricitinib in achieving sustained low disease activity. Presented as a poster at: European League Against Rheumatism (EULAR) Annual Meeting; June 14-17, 2017; Madrid, Spain.
13Lee YH, Bae SC. Comparative efficacy and safety of baricitinib 2 mg and 4 mg in patients with active rheumatoid arthritis: a Bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials [published online 17 Jan 2017]. Z Rheumatol. http://dx.doi.org/10.1007/s00393-016-0254-4
Glossar
ACR20 = 20 % Verbesserung gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology
ACR50 = 50 % Verbesserung gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology
ACR70 = 70 % Verbesserung gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology
AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event)
BARI = Baricitinib
bDMARD = biologisches krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum (biologic disease-modifying antirheumatic drug)
bDMARD-IR = unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit gegenüber einer Behandlung mit einem biologischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (inadequate response or intolerant to biologic disease-modifying antirheumatic drug treatment)
CDAI = klinischer Krankheitsaktivitätsindex (Clinical Disease Activity Index)
csDMARD = konventionelles synthetisches krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum (conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug)
csDMARD-IR = unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit gegenüber einer csDMARD-Behandlung
DAS28-ESR = Disease Activity Score – Blutkörperchensenkungsrate (Disease Activity Score-erythrocyte sedimentation rate)
DAS28-hsCRP = Disease Activity Score basierend auf hochsensitivem C-reaktivem Protein
DMARD = krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum (disease-modifying antirheumatic drug)
EAIR = expositionsbereinigte Inzidenzrate (exposure-adjusted incidence rate)
LDA = geringe Krankheitsaktivität (low disease activity)
PD = Pharmakodynamik
PK = Pharmakokinetik
RA = rheumatoide Arthritis
SAE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (serious adverse event)
SDAI = vereinfachter Krankheitsaktivitätsindex (Simplified Disease Activity Index)
TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment emergent adverse event)
Anhang
Klinische Studien/Datensätze |
Beschreibunga |
RA-BUILD
|
Eine 24-wöchige Studie mit 684 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die auf herkömmliche synthetische DMARD unzureichend ansprachen oder diese nicht vertrugen. Die Patienten erhielten BARI 2 mg oder 4 mg einmal täglich oder Placebo zusätzlich zu einer bestehenden konventionellen Begleittherapie mit synthetischen DMARD. Bei den Patienten wurden Krankheitsaktivität, körperliche Funktion, röntgenologische Progression der Gelenkschädigung und von Patienten berichtete Ergebnisse untersucht. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die in Woche 12 ein ACR20-Ansprechen erreichten. |
RA-BEACON
|
Eine 24-wöchige Studie mit 527 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die auf ≥ 1 TNF-Inhibitor-Therapien ± andere biologische DMARD unzureichend ansprachen oder diese nicht vertrugen. Die Patienten erhielten BARI 2 mg oder 4 mg einmal täglich oder Placebo zusätzlich zu einer konventionellen Begleittherapie mit synthetischen DMARD. Bei den Patienten wurden Krankheitsaktivität, körperliche Funktion und von den Patienten berichtete Ergebnisse untersucht. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die in Woche 12 ein ACR20-Ansprechen erreichten. |
RA-BEYOND |
Eine laufende Langzeitverlängerungsstudie bei Patienten mit RA, die Phase-2- oder Phase-3-Studien abgeschlossen haben. Das primäre Ziel ist die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von BARI. Ein weiteres Ziel ist die Bewertung der Wirksamkeit einer Reduzierung der BARI-Dosis von 4 mg auf 2 mg bei Patienten, die mit BARI 4 mg ein anhaltendes Maß an geringer Krankheitsaktivität erreicht hatten. |
Datensatz für 4 Studien Studien: JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON |
Vergleich von BARI 4 mg vs. 2 mg vs. Placebo Umfasst Patienten mit RA aus 2 Phase-2- und 2 Phase-3-Studien, die randomisiert wurden auf
Patienten in der Placebogruppe konnten Folgendes einnehmen:
Auswertungszeiträume umfassten
|
Erweiterter Datensatz für 7 Studien Studien: JADC, JADA, JADN, RA-BEAM, RA-BEGIN, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BEYOND |
Vergleicht BARI 4 mg mit BARI 2 mg einschließlich erweiterter Auswertungen.
|
Abkürzungen: ACR20, Ansprechkriterien des American College of Rheumatology 20 %; BARI, Baricitinib; DMARD, krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum (disease-modifying antirheumatic drug); MTX, Methotrexat; RA, rheumatoide Arthritis; TNF, Tumornekrosefaktor.
aPatienten mit Nierenfunktionsstörung, die auf eine BARI-4-mg-Dosis randomisiert, aber mit der 2-mg-Dosis behandelt wurden, wurden in der BARI-4-mg-Gruppe analysiert.
|
12 Wochen |
24 Wochen |
||||
Beurteilung der Wirksamkeit |
Placebo |
Baricitinib |
Placebo |
Baricitinib |
||
2 mg QD |
4 mg QD |
2 mg QD |
4 mg QD |
|||
ACR20, % |
39 |
66a |
62a |
42 |
61a |
65a |
ACR50, % |
13 |
34a |
34a |
22 |
42a |
44a |
ACR70, % |
3 |
18a |
18a |
8 |
25a |
24a |
DAS28-hsCRP ≤ 3,2, % |
17 |
36a |
39a |
24 |
46a |
52a |
DAS28-hsCRP < 2,6, % |
9 |
26a |
26a |
11 |
31a |
33a |
DAS28-ESR ≤ 3,2, % (LDA) |
7 |
21a |
22a |
10 |
29a |
32a |
DAS28-ESR < 2,6, % (Remission) |
2 |
11a |
9a |
4 |
14a |
16a |
CDAI ≤ 10, % (LDA) |
21 |
34b |
35a |
28 |
45a |
52a |
CDAI ≤ 2,8, % (Remission) |
2 |
10a |
9a |
4 |
15a |
15a |
SDAI ≤ 11, % (LDA) |
20 |
33b |
35a |
29 |
48a |
52a |
SDAI ≤ 3,3, % (Remission) |
1 |
9a |
9a |
4 |
17a |
15a |
HAQ-DI, MCID ≥ 0,22, % |
54 |
69b |
64b |
42 |
64a |
60a |
Radiologische Progression von Gelenkschädenc |
|
|
|
|
|
|
mTSSd, mittlere LS-Veränderung |
NA |
NA |
NA |
0,70 |
0,33e |
0,15b |
Erosion, mittlere LS-Veränderung |
NA |
NA |
NA |
0,47 |
0,30 |
0,11b |
JSN, mittlere LS-Veränderung |
NA |
NA |
NA |
0,23 |
0,03e |
0,04e |
Abkürzungen: ACR, American College of Rheumatology; ACR20, Ansprechkriterien des ACR 20 %; ACR50, Ansprechkriterien des ACR 50 %; ACR70, Ansprechkriterien des ACR 70 %; CDAI, klinischer Krankheitsaktivitätsindex (Clinical Disease Activity Index); DAS28-ESR, 28-Joint Disease Activity Score basierend auf der Blutkörperchensenkungsrate; DAS28-hsCRP, 28-Joint Disease Activity Score basierend auf hochempfindlichem C-reaktivem Protein; HAQ-DI MCID, Health Assessment Questionnaire-Disability Index – minimaler klinisch relevanter Unterschied; JSN, Verschmälerung der Gelenkzwischenräume (joint space narrowing); LDA, niedrige Krankheitsaktivität (low disease activity); LS, kleinste Quadrate (least squares); mTSS, modifizierter Total Sharp Score; QD, einmal täglich; SDAI, vereinfachter Krankheitsaktivitätsindex (Simplified Disease Activity Index).
Hinweis: Die Daten sind der Prozentsatz der Patienten (Non-Responder-Imputation), sofern nicht anders angegeben.
a p ≤ 0,001 vs Placebo.
b p ≤ 0,01 vs Placebo.
cErst nach 24 Wochen berichtet.
dmTSS-Analyse imputiert durch lineare Extrapolation.
e p ≤ 0,05 vs Placebo.
|
12 Wochen |
24 Wochen |
||||
Endpunktmessung |
Placebo |
Baricitinib |
Placebo |
Baricitinib |
||
2 mg QD |
4 mg QD |
2 mg QD |
4 mg QD |
|||
% ACR20a |
27 |
49b |
55b |
27 |
45b |
46b |
% ACR50 |
8 |
20c |
28b |
13 |
23d |
29b |
% ACR70 |
2 |
13b |
11c |
3 |
13b |
17b |
% DAS28-hsCRP ≤ 3,2 |
9 |
24b |
31b |
11 |
20d |
33b |
% DAS28-hsCRP < 2,6 |
4 |
11d |
16b |
6 |
11 |
22b |
% DAS28-ESR ≤ 3,2 (LDA) |
4 |
13c |
12c |
7 |
12 |
17c |
% DAS28-ESR < 2,6 (Remission) |
1 |
6c |
6d |
3 |
5 |
9d |
% CDAI ≤ 10 (LDA) |
11 |
24c |
28b |
15 |
23 |
31b |
% CDAI ≤ 2,8 (Remission) |
2 |
3 |
6 |
3 |
5 |
9d |
% SDAI ≤ 11 (LDA) |
9 |
22b |
28b |
14 |
22d |
31b |
% SDAI ≤ 3,3* (Remission) |
2 |
2 |
5 |
2 |
5 |
9c |
% HAQ-DI MCID ≥ 0,22 |
43 |
59c |
67b |
30 |
50b |
53b |
Abkürzungen: ACR, American College of Rheumatology; ACR20, Ansprechkriterien des ACR 20 %; ACR50, Ansprechkriterien des ACR 50 %; ACR70, Ansprechkriterien des ACR 70 %; CDAI, klinischer Krankheitsaktivitätsindex (Clinical Disease Activity Index); DAS28-ESR, 28-Joint Disease Activity Score basierend auf der Blutkörperchensenkungsrate; DAS28-hsCRP, 28-Joint Disease Activity Score basierend auf hochempfindlichem C-reaktivem Protein; HAQ-DI MCID, Health Assessment Questionnaire-Disability Index – minimaler klinisch relevanter Unterschied; LDA, niedrige Krankheitsaktivität (low disease activity); QD, einmal täglich; vereinfachter Krankheitsaktivitätsindex (Simplified Disease Activity Index).
Hinweis: Die Daten stellen den Prozentsatz der Patienten dar, die ein Ansprechen erreichten (Non-Responder-Imputation).
aAuf Multiplizität kontrollierte Endpunkte; andere Endpunktanalysen, die nicht für das Testen mehrerer Hypothesen angepasst wurden.
b p ≤ 0,001 vs Placebo.
cp ≤ 0,01 vs Placebo.
dp ≤ 0,05 vs Placebo.
|
RA-BUILD |
RA-BEACON |
||||
Placebo |
BARI 2 mg |
BARI 4 mg |
Placebo |
BARI 2 mg |
BARI 4 mg |
|
24 Wochen in der ursprünglichen Studie |
||||||
LDAa |
|
|
|
|
|
|
% Patienten |
44,7 |
60,7 |
65,6 |
26,7 |
39,7 |
48,6 |
% Patienten/Monatb |
12,06 |
18,79 |
21,50 |
6,36 |
10,08 |
13,38 |
Anhaltende LDAc |
|
|
|
|
|
|
% Patienten |
32,0 |
48,5 |
52,9 |
15,9 |
28,7 |
35,6 |
% Patienten/Monatb |
7,32 |
12,11 |
13,95 |
3,50 |
6,42 |
8,29 |
24 Wochen + 72 Wochen in LTEd |
||||||
LDAa |
|
|
|
|
|
|
% Patienten |
56,6 |
70,7 |
71,4 |
39,8 |
47,7 |
53,1 |
% Patienten/Monatb |
4,93 |
8,14 |
9,40 |
2,85 |
3,81 |
4,85 |
Anhaltende LDAc |
|
|
|
|
|
|
% Patienten |
48,2 |
61,6 |
61,2 |
27,8 |
39,1 |
44,1 |
% Patienten/Monatb |
3,41 |
5,33 |
5,78 |
1,66 |
2,57 |
3,13 |
Abkürzungen: BARI, Baricitinib; CDAI, klinischer Krankheitsaktivitätsindex (Clinical Disease Activity Index); LDA, geringe Krankheitsaktivität (low disease activity); LTE, Langzeitverlängerung (long-term extension).
a LDA war definiert als CDAI ≤ 10 bei ≥ 1 Studienvisite.
bExpositionsbereinigte Inzidenzrate für den Prozentsatz der Patienten, die pro Monat ein Ansprechen erreichten.
c Anhaltende LDA wurde als CDAI ≤ 10 bei ≥ 2 Studienvisiten definiert.
d Patienten, die die ursprünglichen 24-wöchigen Studien abgeschlossen hatten, konnten an der Langzeitverlängerungsstudie (RA-BEYOND) teilnehmen und verblindet mit ihrer ursprünglichen BARI-Dosis fortfahren oder, wenn sie Placebo erhielten, auf die BARI-4-mg-Dosis umgestellt werden.
|
TEAE |
Schwerwiegende AE |
AE, die zu vorübergehender Unterbrechung führten |
AE, die zu dauerhaften Abbruch führten |
Todesfälle |
Datensatz für 4 Studien BARI 2 mg vs. 4 mg (Woche 0–16) |
|||||
Placebo (N = 551) |
326 (59,2) [217,4] |
22 (4,0) [14,3] |
39 (7,1) [26,0] |
19 (3,4) [12,3] |
2 (0,4) [1,3] |
BARI 2 mg (N = 479) |
294 (61,4) [214,1] |
16 (3,3) [11,4] |
46 (9,6) [33,5] |
19 (4,0) [13,5] |
0 |
BARI 4 mg (N = 479) |
315 (65,8) [228,9] |
25 (5,2) [17,7] |
58 (12,1) [42,1] |
25 (5,2) [17,7] |
1 (0,2) [0,7] |
Erweiterter Datensatz für 7 Studien BARI 2 mg vs. 4 mg (bis 1. April 2017) |
|||||
BARI 2 mg (N = 479) |
376 (78,5) [60,9] |
62 (12,9) [10,1] |
105 (21,9) [17,0] |
39 (8,1) [6,3] |
1 (0,2) [0,16] |
BARI 4 mg (N = 1371) |
1218 (88,8) [41,3] |
271 (19,8) [9,2] |
379 (28,3) [12,9] |
193 (14,1) [6,5] |
10 (0,7) [0,34] |
Abkürzungen: AE, unerwünschtes Ereignis; BARI, Baricitinib; DC, Abbruch (discontinuation); EAIR, expositionsbereinigte Inzidenzrate (exposure-adjusted incidence rate); TEAE, während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event).
Hinweis: Die Prozentsätze basieren auf der Anzahl der Patienten in den einzelnen Behandlungsgruppen (N); EAIR wird als Anzahl der Patienten ausgedrückt, bei denen pro 100 Patientenjahre der Behandlung ein AE auftritt, und wird abgeleitet als das 100-Fache der Inzidenz des Ereignisses dividiert durch die Summe aller Patientenexpositionszeiten (in Jahren für die spezifische Behandlungsgruppe).
Datum der letzten Prüfung: 11. März 2021