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Olumiant® Baricitinib
Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.
Nierenfunktion und Olumiant® (Baricitinib) bei rheumatoider Arthritis
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min beträgt die empfohlene Dosis 2 mg einmal täglich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min wird die Anwendung von Baricitinib nicht empfohlen.
Inhalt
Information gemäß Fachinformation
Klinische Phase 3-Studien zu rheumatoider Arthritis
- In klinischen Studien durchgeführte Dosisanpassungen zur Berücksichtigung der Nierenfunktion
- Integrierte Sicherheitsanalyse anhand von Nierenfunktionsuntergruppen
Information gemäß Fachinformation
Bei rheumatoider Arthritis induzierte Baricitinib (BARI) nach zwei Behandlungswochen einen mittleren Anstieg des Serumkreatininlevels von 3,8 μmol/l verglichen mit Placebo, der dann bis zu 104 Behandlungswochen stabil blieb. Dies wird möglicherweise durch eine Inhibierung der Kreatininsekretion in den Nierentubuli verursacht.1
Infolgedessen könnte die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate basierend auf dem Serumkreatinin etwas niedriger sein, ohne dass tatsächlich eine Minderung der Nierenfunktion besteht oder renale Nebenwirkungen eintreten.1
Es zeigte sich, dass die Nierenfunktion die Baricitinib-Exposition signifikant beeinflusst.1
- Die mittleren Verhältnisse von AUC bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionseinschränkung zu Patienten mit normaler Nierenfunktion betragen 1,41 (90 % CI: 1,15 – 1,74) und 2,22 (90 % CI: 1,81- 2,73).1
- Die mittleren Verhältnisse von Cmax bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionseinschränkung zu Patienten mit normaler Nierenfunktion betragen 1,16 (90 % CI: 0,92–1,45) und 1,46 (90 % CI: 1,17-1,83).1
Klinische Phase 3-Studien zu rheumatoider Arthritis
In klinischen Studien durchgeführte Dosisanpassungen zur Berücksichtigung der Nierenfunktion
Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) ≥ 40 und < 60 ml/min/1,73 m2 erhielten einmal täglich 2 mg BARI, unabhängig davon, ob sie dem 2-mg- oder dem 4-mg-BARI-Behandlungsarm zugeordnet wurden.2
Patienten wurden von den Phase 3-Studien ausgeschlossen, wenn sie eine eGFR < 40 ml/min/1,73 m2 hatten, die basierend auf dem neuesten verfügbaren Serumkreatininlevel unter Verwendung der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Methode berechnet wurde.2
Die Anzahl der Patienten ausgewertet nach Nierenfunktion zu Studienbeginn finden Sie in Patienten ausgewertet nach Nierenfunktion zu Studienbeginn im Rahmen des klinischen Studienprogramms der Phase 3 zu rheumatoider Arthritis.
Phase-3-Studie (mITT) |
eGFR-Ausgangswerta |
eGFR-Ausgangswerta |
RA-BEGIN (N = 584) |
||
MTX |
8 |
202 |
Baricitinib 4 mg |
5 |
154 |
MTX + Baricitinib 4 mg |
10 |
205 |
RA-BEAM (N = 1305) |
||
Placebo |
23 |
465 |
Baricitinib 4 mg |
15 |
472 |
Adalimumab |
16 |
314 |
RA-BUILD (N = 684) |
||
Placebo |
18 |
209 |
Baricitinib 2 mg |
15 |
214 |
Baricitinib 4 mg |
19 |
207 |
RA-BEACON (N = 527) |
||
Placebo |
17 |
159 |
Baricitinib 2 mg |
12 |
162 |
Baricitinib 4 mg |
10 |
167 |
Abkürzungen: eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; mITT = modifizierte Behandlungsabsicht (modified Intent-to-Treat); MTX = Methotrexat; SCr = Serumkreatinin.
aDie eGFR wurde unter Verwendung der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Methode von 175 x (SCr [mg/dl]) berechnet.-1,154 x (Alter [Jahre])-0,203 x (0,742 bei Frauen) x (1,210 bei schwarzen Patienten).
Integrierte Sicherheitsanalyse anhand von Nierenfunktionsuntergruppen
Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung, die auf BARI 4 mg randomisiert, aber mit einer angepassten BARI-Dosis von 2 mg behandelt wurden, wurden in der BARI-4-mg-Gruppe analysiert.2
Bei mit BARI behandelten Patienten wurden Untergruppenanalysen durchgeführt, wobei die Nierenfunktionsuntergruppen aus Patienten mit keinen (n = 1.552), leichten (n = 1.446) und mittelschweren (n = 175) Nierenfunktionseinschränkungen bestanden.
Im Vergleich zu Patienten ohne Nierenfunktionseinschränkung hatten Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung höhere numerische expositionsbereinigte Inzidenzraten (EAIR) für während der Therapie aufgetretene unerwünschte Ereignisse (TEAE), schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) und unerwünschte Ereignisse (AE), die zu dauerhaftem Abbruch führten.2 Weitere Details finden Sie in Übersicht über unerwünschte Ereignisse nach Nierenfunktionseinschränkung bei Studienbeginn bei mit Baricitinib behandelten Patienten.
Unerwünschte Ereignisse |
Normale RIa |
Leichte RIb |
Mittelschwere RIc |
All BARI RAd |
||||
n (%) |
EAIR |
n (%) |
EAIR |
n (%) |
EAIR |
n (%) |
EAIR |
|
TEAE insgesamt |
1.192 (76,8) |
49,7 |
1.203 (83,2) |
52,5 |
151 (86,3) |
60,4 |
2.546 (80,2) |
51,5 |
TEAE der Nieren und Harnwege |
46 (3,0) |
1,9 |
56 (3,9) |
2,4 |
19 (10,9) |
7,6 |
121 (3,8) |
2,4 |
SAE insgesamt |
167 (10,8) |
7,0 |
219 (15,1) |
9,6 |
45 (25,7) |
18,0 |
431 (13,6) |
8,7 |
SAE der Nieren und Harnwege |
6 (0,4) |
0,3 |
4 (0,3) |
0,2 |
1 (0,6) |
0,4 |
11 (0,3) |
0,2 |
Abbruch aufgrund von AE oder Tode |
97 (6,3) |
4,0 |
120 (8,3) |
5,2 |
22 (12,6) |
8,8 |
239 (7,5) |
4,8 |
Tod |
0 |
0 |
7 (0,5) |
0,3 |
1 (0,6) |
0,4 |
8 (0,3) |
0,2 |
Abkürzungen: AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event); BARI = Baricitinib; EAIR = expositionsbereinigte Inzidenzrate (exposure adjusted incidence rate); eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate); PYE = Patientenjahre der Exposition; RA = rheumatoide Arthritis; RI = Nierenfunktionseinschränkung (renal impairment); SAE = schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (serious adverse events); SOC = Systemorganklasse (system organ class); TEAE = während der Therapie aufgetretene unerwünschte Ereignisse (treatment emergent adverse events).
aNormale RI = eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2.
bLeichte RI = eGFR ≥ 60 bis 90 ml/min/1,73 m2.
cMittelschwere RI = eGFR ≥ 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2.
dAll BARI RA umfasst alle Patienten, die eine beliebige Dosis von BARI aus 1 Phase-2- und 5 Phase-3-Studien erhalten haben, einschließlich einer Langzeitverlängerungsstudie mit Daten bis zum 1.1.2016.
eEin Abbruch erfolgte bei einem Patienten mit normaler Nierenfunktion aufgrund von AE aus der SOC der Nieren und Harnwege.
Pharmakokinetik
Renale Elimination
Die renale Elimination ist der wesentliche Clearance-Mechanismus für Baricitinib, mittels glomerulärer Filtration und aktiver Ausscheidung über
- OAT3,
- Pgp,
- BCRP und
- MATE2-K.1
In einer klinischen pharmakologischen Studie wurden etwa 75 % der verabreichten Dosis über den Urin eliminiert, während etwa 20 % der Dosis über die Faeces ausgeschieden wurden.1
- Baricitinib wurde überwiegend unverändert über den Urin (69 %) und die Faeces (15 %) eliminiert.2
Die Eliminationshalbwertszeit von BARI beträgt bei Patienten mit RA etwa 13 Stunden.2
Baricitinib-Exposition nach Nierenfunktion
Studie zur Nierenfunktion bei Patienten ohne rheumatoide Arthritis
Die Baricitinib-Exposition wurde bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionseinschränkung, einschließlich terminaler Niereninsuffizienz (ESRD), die eine Hämodialyse erforderte, im Vergleich zu gesunden Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion untersucht.2
Die dosisnormalisierten geometrischen Mittel der Baricitinib-Exposition (AUC) aus den einzelnen Kohorten mit Nierenfunktionseinschränkungen betrugen im Vergleich zu gesunden Teilnehmern
- 1,41 für leichte Einschränkung
- 2,22 für mittelschwere Einschränkung
- 4,05 für schwere Einschränkung
- 3,18 für ESRD mit Hämodialyse vor der Dosis und
- 2,41 für ESRD mit Hämodialyse nach der Dosis.2
Der Mittelwert für die terminale Halbwertszeit nach Untergruppe betrug
- 8,4 Stunden bei normaler Nierenfunktion
- 10 Stunden bei leichter Nierenfunktionseinschränkung und
- 19 Stunden bei schwerer Nierenfunktionseinschränkung oder ESRD.2
Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine Nierenfunktionseinschränkung die Exposition gegenüber BARI signifikant beeinflusst und es mit abnehmender Nierenfunktion zu einer erhöhten Exposition kommt. Baricitinib scheint dialysierbar zu sein.2
Nierenanalyse bei Patienten mit rheumatoider Arthritis
In einer populationspharmakokinetischen Simulationsanalyse der Phasen 2 und 3 zeigte sich bei Patienten mit RA eine weniger ausgeprägte Auswirkung auf die BARI-Exposition nach eGFR-Untergruppe als bei Beobachtungen bei Patienten ohne RA. Das geschätzte AUC-Verhältnis im Vergleich zur normalen Nierenfunktion betrug
- 1,30 für leichte Einschränkung und
- 1,62 für mittelschwere Einschränkung.2
Referenzen
1Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.
2Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
3National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39(2 suppl 1):S1-S266.
Anhang
Nierenfunktions-Untergruppen für pharmakokinetische und Sicherheitsanalysen
Die Untergruppen mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden anhand der eGFR-Bereiche aus den Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease der National Kidney Foundation definiert. Die Untergruppen nach Baseline-eGFR umfassten
- keine Einschränkung oder normale Nierenfunktion, definiert als eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2
- leichte Einschränkung, definiert als eGFR ≥ 60 bis < 90 ml/min/1,73 m2
- mittelschwere Einschränkung, definiert als eGFR ≥ 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2
- schwere Einschränkung, definiert als eGFR 15 bis < 30 ml/min/1,73 m2 und
- ESRD, definiert als erforderliche Hämodialyse.2,3
Die Nierenfunktionseinschränkung wurde klassifiziert anhand der MDRD-Schätzung der folgenden GFR-Berechnung:
eGFR = 175 x (SCr [mg/dL])-1,154 x (Alter [Jahre])-0,203 x (0,742 bei Frauen) x (1,210 bei schwarzen Patienten)
In der Gleichung wurde der aktuellste verfügbare SCr verwendet.2
Datum der letzten Prüfung: 30. März 2021