Lyumjev® (Insulin lispro): Phase-I-PK/GD-Studie zu unterschiedlichen Spritz-Ess-Abständen bei T2DM-Patienten

Lyumjev– Pharmakokinetische und glukodynamische Studie zu unterschiedlichen Spritz-Ess-Abständen bei T2DM-Patienten

Pharmakokinetische Ergebnisse

Im Vergleich zur Behandlungsgruppe IL-100 zeigte die Lyumjev-Behandlungsgruppe eine signifikante (p<0,001) beschleunigte Insulin-Lispro-Absorption innerhalb von 15 Minuten nach der Injektion mit

• 5,5 Min. früherem Auftreten im Serum und

• 5-facher Erhöhung der Exposition (Tabelle 1).^1,2

Im Vergleich zur Behandlungsgruppe IL-100 zeigte die Lyumjev-Behandlungsgruppe eine signifikante (p < 0,001) Abnahme der späten Exposition mit einer 33%igen Verringerung über 3 Stunden nach der Injektion hinaus (Tabelle 1).^1,2

Tabelle 1. Pharmakokinetische Daten der MMTT-Studie bei Patienten mit T2DM^1,2

Parametera	Lyumjev (n = 35)	IL-100 (n = 35)
Frühe Insulin-Lispro-Exposition
Beginn des Auftretens, minb	1,71c	7,23d
LSM-Differenz (95 %-CI)e	-5,52 (-6,90, -4,15)f
Verhältnis des LSM (95 %-CI)g	0,236 (0,179, 0,294)h
Frühe 50 % tmax, min	16,3	31,0
LSM-Differenz (95 %-CI)e	-14,7 (-16,8, -12,5)f
Verhältnis des LSM (95 %-CI)g	0,527 (0,463, 0,594)h
AUC(0–15 min)pmol h/l	23,60	4,93i
Verhältnis des LSM (95 %-CI)g	4,79 (3,88, 5,92)f
AUC(0–30 min), pmol h/l	106,0	30,5
Verhältnis des LSM (95 %-CI)g	3,47 (2,85, 4,21)f
Späte Insulin-Lispro-Exposition
Späte 50% tmax, min	178	197
LSM-Differenz (95 %-CI)e	-18,7 (-29,9, -7,56)j
Verhältnis des LSM (95 %-CI)g	0,905 (0,856, 0,957)h
Dauer, Mink	420l	420m
AUC(3–7 Std.), pmol h/l	254	381
Verhältnis des LSM (95 %-CI)g	0,666 (0,604, 0,734)f
Gesamtexposition
Cmax, pmol/l	489	426
Verhältnis des LSM (95 %-CI)g	1,15 (1,07, 1,23)n
AUC(0–∞), pmol h/l	1337	1307
Verhältnis des LSM (95 %-CI)g	1,02 (0,975, 1,07)

Abkürzungen: AUC_(0–∞) = Fläche unter der Kurve „Konzentration ggü. Zeit“ vom Zeitpunkt 0 bis unendlich; AUC_{(0–15 min)} = Fläche unter der Kurve „Konzentration ggü. Zeit“ vom Zeitpunkt 0 bis 15 min nach der Dosierung; AUC_{(0–30 min)} = Fläche unter der Kurve „Konzentration ggü. Zeit“ vom Zeitpunkt 0 bis 30 min nach der Dosierung; AUC_{(3–7 Std.)} = Fläche unter der Kurve „Konzentration ggü. Zeit“ vom Zeitpunkt 3 bis 7 Std. nach der Dosierung; C_max = maximal beobachtete Konzentration; Frühe 50 % t_max = Zeit bis zur frühen halbmaximalen Arzneimittelkonzentration; IL-100 = Humalog® (Insulin lispro) 100 Einheiten/ml; Späte 50 % t_max = Zeit bis zur späten halbmaximalen Arzneimittelkonzentration; LSM = Mittelwert der kleinsten Quadrate (least squares mean); MMTT = Mahlzeitentoleranztest (mixed-meal tolerance test); T2DM = Typ 2 Diabetes mellitus

^a Falls nicht anders angegeben, werden die Daten als geometrischer LSM präsentiert.

^b Beginn des Auftretens = Zeit von der Verabreichung der Studienmedikation bis zum ersten Erreichen der unteren Bestimmungsgrenze für Insulin-Lispro-Konzentrationen im Serum.

^c n = 34.

^d n = 33.

^e Unterschied zwischen Lyumjev und IL-100.

^f p < 0,0001.

^g Verhältnis von Lyumjev:IL-100.

^h p-Wert nicht gemeldet.

ⁱ n = 32.

^j p = 0,0012.

^k Median.

^l n = 20.

^m n = 8.

ⁿ p = 0,0002.

Glukodynamische Ergebnisse

Bei Dosierung unmittelbar vor Beginn der Mahlzeit reduzierte Lyumjev PPG ΔAUC_{(0–5 Std.)} um 25 % und PPG ΔAUC _{(0–3 Std.)} um 19 % im Vergleich zur Behandlungsgruppe mit IL-100 (Tabelle 2).² 

Bei Dosierung 20 Minuten nach Beginn der Mahlzeit reduzierte Lyumjev PPG ΔAUC_{(0–5 Std.)} um 26 % (NS) und PPG ΔAUC_{(0–3 Std.)} um 21 % (p<0,05) im Vergleich zur Behandlungsgruppe IL-100 (Tabelle 2).²

Tabelle 2. Glukodynamische Daten der MMTT-Studie bei Patienten mit T2DM, bei denen die Behandlung unmittelbar vor oder 20 Minuten nach Beginn der Mahlzeit verabreicht wurde^1,2

Parametera	Lyumjev (n = 35)	IL-100 (n = 35)
Behandlung unmittelbar vor der Mahlzeit verabreicht
PPGe ΔAUC(0–1 Std.), mmol⋅h/l (mg⋅h/dl)	1,24 (22,28)	1,51 (27,18)
LSM-Differenz (95 %-CI)b	-4,89 (-10,41, 0,62)
Verhältnis des LSM (95 %-CI)c	0,82 (0,61, 1,09)
PPGe ΔAUC(0–2 Std.), mmol⋅h/l (mg⋅h/dl)	3,20 (57,51)	3,81 (68,51)
LSM-Differenz (95 %-CI)b	-11,00 (-25,75, 3,75)
Verhältnis des LSM (95 %-CI)c	0,84 (0,62, 1,11)
PPGe ΔAUC(0–3 Std.), mmol⋅h/l (mg⋅h/dl)	4,72 (84,91)	5,84 (105,18)
LSM-Differenz (95 %-CI)b	-20,28 (-46,81, 6,25)
Verhältnis des LSM (95 %-CI)c	0,81 (0,56, 1,12)
PPGe ΔAUC(0–4 Std.), mmol⋅h/l (mg⋅h/dl)	5,85 (105,35)d	7,43 (133,77)d
LSM-Differenz (95 %-CI)b	-28,42 (-66,65, 9,80)
Verhältnis des LSM (95 %-CI)c	0,79 (0,52, 1,13)
PPGe ΔAUC(0–5 Std.), mmol⋅h/l (mg⋅h/dl)	5,61 (100,99)d	7,50 (135,06)d
LSM-Differenz (95 %-CI)b	-34,08 (-80,51, 12,36)
Verhältnis des LSM (95 %-CI)c	0,75 (0,42, 1,16)
ΔBGmax, mmol/l (mg/dl)	3,03 (54,68)	3,73 (67,21)
LSM-Differenz (95 %-CI)b	-12,53 (-22,17, -2,89)e
Verhältnis des LSM (95 %-CI)c	0,81 (0,68, 0,97)f
Behandlung 20 Minuten nach Beginn der Mahlzeit verabreicht
PPGe ΔAUC(0–1 Std.), mmol⋅h/l (mg⋅h/dl)	1,73 (31,13)	1,71 (30,78)
LSM-Differenz (95 %-CI)b	0,35 (-5,16, 5,87)
Verhältnis des LSM (95 %-CI)c	1,01 (0,87, 1,17)
PPGe ΔAUC(0–2 Std.), mmol⋅h/l (mg⋅h/dl)	4,29 (77,27)	5,03 (90,55)
LSM-Differenz (95 %-CI)b	-13,28 (-28,03, 1,47)
Verhältnis des LSM (95 %-CI)c	0,85 (0,73, 1,00)
PPGe ΔAUC(0–3 Std.), mmol⋅h/l (mg⋅h/dl)	6,03 (108,48)	7,59 (136,65)
LSM-Differenz (95 %-CI)b	-28,17 (-54,70, -1,64)g
Verhältnis des LSM (95 %-CI)c	0,79 (0,65, 0,96)f
PPGe ΔAUC(0–4 Std.), mmol⋅h/l (mg⋅h/dl)	6,80 (122,42)	8,70 (156,63)
LSM-Differenz (95 %-CI)b	-34,22 (-71,73, 3,30)
Verhältnis des LSM (95 %-CI)c	0,78 (0,60, 0,99)
PPGe ΔAUC(0–5 Std.), mmol⋅h/l (mg⋅h/dl)	6,21 (111,78)	8,44 (151,96)h
LSM-Differenz (95 %-CI)b	-40,18 (-86,67, 6,32)
Verhältnis des LSM (95 %-CI)c	0,74 (0,49, 1,01)
ΔBGmax, mmol/l (mg/dl)	3,84 (69,16)	4,43 (79,79)
LSM-Differenz (95 %-CI)b	-10,63 (-20,27, -0,99)i
Verhältnis des LSM (95 %-CI)c	0,87 (0,77, 0,98)f

Abkürzungen: ΔBG_max = maximale Änderung gegenüber dem Basisblutglukosewert; IL-100 = Humalog® (Insulin lispro) 100 Einheiten/ml; LSM = Mittelwert der kleinsten Quadrate (least squares mean); MMTT = Mahlzeitentoleranztest (mixed-meal tolerance test); PPGe ΔAUC_{(0–1 Std.)} = Änderung des postprandialen Glukoseexkursionsbereichs unter der Kurve „Konzentration ggü. Zeit“ vom Zeitpunkt 0 bis 1 Std. nach der Mahlzeit im Vergleich zur Baseline; PPGe ΔAUC_{(0–2 Std.)} = Änderung des postprandialen Glukoseexkursionsbereichs unter der Kurve „Konzentration ggü. Zeit“ vom Zeitpunkt 0 bis 2 Std. nach der Mahlzeit im Vergleich zur Baseline; PPGe ΔAUC_{(0–3 Std.)} = Änderung des postprandialen Glukoseexkursionsbereichs unter der Kurve „Konzentration ggü. Zeit“ vom Zeitpunkt 0 bis 3 Std. nach der Mahlzeit im Vergleich zur Baseline; PPGe ΔAUC_{(0–4 Std.)} = Änderung des postprandialen Glukoseexkursionsbereichs unter der Kurve „Konzentration ggü. Zeit“ vom Zeitpunkt 0 bis 4 Std. nach der Mahlzeit im Vergleich zur Baseline; PPGe ΔAUC_{(0–5 Std.)} = Änderung des postprandialen Glukoseexkursionsbereichs unter der Kurve „Konzentration ggü. Zeit“ vom Zeitpunkt 0 bis 5 Std. nach der Mahlzeit im Vergleich zur Baseline; T2DM = Typ 2 Diabetes mellitus

^a Falls nicht anders angegeben, werden die Daten als LSM dargestellt.

^b Unterschied zwischen Lyumjev und IL-100.

^c Verhältnis von Lyumjev:IL-100.

^d n = 34.

^e p = 0,0113

^f p-Wert nicht gemeldet.

^g p = 0,0377.

^h n = 33.

ⁱ p = 0,0310

Pharmakokinetische und glukodynamische Studieneigenschaften in T2DM

Eine Phase-I-Studie verglich die PK/GD-Profile von Lyumjev mit IL-100 in verschiedenen Spritz-Ess-Abständen entweder unmittelbar vor oder 20 Minuten nach Beginn des 5-stündigen MMTT bei Patienten mit T2DM.²

Die Studie war eine doppelblinde Crossover-Studie mit 2 Behandlungen und 4 Phasen, in der Patienten mindestens 3 Monate lang stabiles prandiales Insulin und basales Insulin wie NPH, IGlar oder IDeg erhielten, bevor sie mit einem Gesamtinsulindosisbedarf von ≤1,2 Einheiten/kg/Tag gescreent wurden.¹

Während der zweiwöchigen Induktionsphase der Studie wurden die Patienten auf IL-100 und eine stabile Basaldosis von IGlar umgestellt.¹

Referenzen

1. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2. Plum-Mörschel L, Linnebjerg H, LaBell ES, et al. Greater reduction in postprandial glucose excursions with ultra rapid lispro (URLi) vs lispro in patients with type 2 diabetes at different meal-to-dose timings [abstract 787]. Diabetologia. 2019;62(suppl 1):S382. http://dx.doi.org/10.1007/s00125-019-4946-6

Glossar

GD = Glukodynamik, glukodynamisch

IDeg = Insulin degludec

IGlar = Insulin glargin

IL-100 = Humalog® (Insulin lispro) 100 Einheiten/ml

MMTT = Mahlzeitentoleranztest (mixed-meal tolerance test)

NS = nicht signifikant

PK = Pharmakokinetik

PPG ΔAUC_{(0–3 Std.)} = Fläche unter der Baseline minus postprandiale Glukosekonzentration gegenüber der Zeitkurve für 0 bis 3 Stunden

PPG ΔAUC_{(0–5 Std.)} = Fläche unter der Baseline minus postprandiale Glukosekonzentration gegenüber der Zeitkurve für 0 bis 5 Stunden

T2DM = Typ 2 Diabetes mellitus