Lyumjev® (Insulin lispro): Ergebnisse der euglykämischen PK/GD-Clamp-Studien der Phase I

Lyumjev® (Insulin lispro): Ergebnisse der euglykämischen PK/GD-Clamp-Studien der Phase I

Euglykämische Clamp-Studien bei T1DM- und T2DM-Patienten zeigten eine signifikant beschleunigte Insulinabsorption, eine verringerte späte Exposition und eine insgesamt kürzere Dauer von Lyumjev im Vergleich zu Humalog.

Pharmakokinetische und glukodynamische euglykämische Clamp-Studien

In den euglykämischen Clamp-Studien der Phase I zeigte sich bei der Verabreichung einer subkutanen Dosis von 15 Einheiten Lyumjev sowohl bei Patienten mit T1DM als auch bei Patienten mit T2DM (Tabelle 1, Tabelle 2) eine signifikante (p < 0,0001) beschleunigte Insulinabsorption mit einer signifikanten (p < 0,0001) verringerten späten Exposition und einer insgesamt kürzeren Dauer im Vergleich zu IL-100.^1,2

,

Tabelle 1. Pharmakokinetische Daten aus euglykämischen Clamp-Studien bei Patienten mit T1DM und T2DM

Parametera	Lyumjev (n = 39)	IL-100 (n = 39)	Lyumjev (n = 38)	IL-100 (n = 38)
	T1DM1,3,4		T2DM2,4,5
Frühe Insulin-Lispro-Exposition
Beginn des Auftretens von Insulin lispro, minb	1,3	6,8c	2,0d	7,3d
Differenz, LSM (95 %-CI)	-5,58 (-7,18, -3,97)e		-5,31 (-6,65, -3,98)e
Frühe 50 % tmax, min	14,8f	29,0c	18,6	29,6
Differenz, LSM (95 %-CI)	-14,2 (-17,5, -10,9)e		-10,9 (-15,2, -6,63)e
AUC(0-15 min), pmol.h/l	36,5	5,1c	24,5g	3,84g
Verhältnis des geometrischen LSM (95 %-CI)h	7,2 (4,7, 11,1)e		6,38 (4,55, 8,94)e
AUC(0–30 min), pmol.h/l	136,0	51,2	86,6	29,7
Verhältnis des geometrischen LSM (95 %-CI)h	2,7 (2,11, 3,35)e		2,92 (2,27, 3,76)e
Späte Insulin-Lispro-Exposition
Späte 50 % tmax, min	142	145g	209	223
Differenz, LSM (95 %-CI)	-2,32 (-17,8, 13,1)		-14,3 (-36,4, 7,78)
Dauer, mini	371c	445g	508j	559k
Differenz, LSM (95 %-CI)	-74,0 (-95,1, -52,9)e		-50,8 (-93,5, -8,05)l
AUC(3-10 Std.), pmol.h/l	113	193m	367	498m
Verhältnis des geometrischen LSM (95 %-CI)h	0,59 (0,50, 0,69)e		0,74 (0,64, 0,84)e
Gesamtexposition
Cmax, pmol/l	574	543	441	370
Verhältnis des geometrischen LSM, (95 %-CI)	1,06 (0,967, 1,16)		1,19 (1,09, 1,31)n
AUC(0-∞), pmol.h/lo	1215	1181	1387	1321
Verhältnis des geometrischen LSM, (95 %-CI)	1,03 (0,973, 1,09)		1,05 (0,996, 1,11)

Abkürzungen: AUC_(0-∞) = Fläche unter der Kurve „Konzentration ggü. Zeit“ vom Zeitpunkt 0 bis unendlich; AUC_(0-15 min) = Fläche unter der Kurve „Konzentration ggü. Zeit“ vom Zeitpunkt 0 bis 15 min nach der Dosierung; AUC_(0-30 min) = Fläche unter der Kurve „Konzentration ggü. Zeit“vom Zeitpunkt 0 bis 30 min nach der Dosierung; AUC_{(3-10 Std.)} = Fläche unter der Kurve „Konzentration ggü. Zeit“ vom Zeitpunkt 3 bis 10 Std. nach der Dosierung; C_max = maximal beobachtete Konzentration; Frühe 50 % t_max = Zeit bis zur frühen halbmaximalen Arzneimittelkonzentration; Späte 50 % t_max = Zeit bis zur späten halbmaximalen Arzneimittelkonzentration; IL-100 = Humalog® (Insulin-Lispro-Injektion) 100 Einheiten/ml; LSM = Mittelwert der kleinsten Quadrate (least square mean); T1DM = Typ 1 Diabetes mellitus; T2DM = Typ 2 Diabetes mellitus; 

^a Falls nicht anders angegeben, werden die Daten als geometrischer LSM präsentiert.

^b Repräsentiert die Zeit von der Verabreichung der Studienmedikation bis zum ersten Erreichen der Bestimmungsgrenze für Insulin-Lispro-Konzentrationen im Serum.

^c n = 38.

^d n = 33.

^e p<0,0001 vs. IL-100.

^f n = 39.

^g n = 37.

^h URLi (LY900014) gegenüber IL-100.

ⁱ Repräsentiert die Zeit von der Verabreichung der Studienmedikation bis zum Erreichen der Bestimmungsgrenze für Insulin-Lispro-Konzentrationen im Serum.

^j n = 31.

^k n = 18.

^l p = 0,022 vs. IL-100.

^m p<0,0001 im Vergleich zu URLi (LY900014) beim Testen, ob das Verhältnis von geometrischem LSM = 1 ist.

ⁿ p = 0,0005 ggü. IL-100.

^o Daten in geometrischem LSM.

 

Tabelle 2. Glukodynamische Daten euglykämischer Clamp-Studien bei Patienten mit T1DM und T2DM

Parametera	Lyumjev (n = 40)	IL-100 (n = 39)	Lyumjev (n = 37)	IL-100 (n = 37)
	T1DM1,3,4		T2DM2,4,5
Frühe Insulinwirkung
T.Beginn, min	20,13	30,97	32,10	44,99
Differenz, LSM (95 %-CI)	-10,84 (-16,79, -4,89)b		-12,89 (-18,67, -7,12)c
Frühe 50 % tRmax, min	33,19	, 47,25	53,78d	55,94d
Differenz, LSM (95 %-CI)	-14,06 (-18,54, -9,57)c		-2,16 (-11,69, 7,37)
Gtot (0-30 min), mg/kg	40,91	14,64	11,96	2,82
Differenz, LSM (95 %-CI)	26,27 (17,38, 35,15)c		9,14 (5,02, 13,25)c
Verhältnis des LSM (95 %-CI)	2,79 (1,94, 4,65)		4,24 (2,46, 11,15)
Gtot (0–1 Std.), mg/kg	200,76	107,41	73,35	41,95
Differenz, LSM (95 %-CI)	93,34 (64,88, 121,81)c		31,39 (19,68, 43,11)c
Verhältnis des LSM (95 %-CI)	1,87 (1,56, 2,27)		1,75 (1,42, 2,33)
Späte Insulinwirkung
Wirkungsdauer, min	298,19	341,76	386,52	404,90
Differenz, LSM (95 %-CI)	-43,57 (-65,48, -21,66)e		-18,38 (-60,70, 23,94)
Späte 50 % tRmax, min	205,52	235,03	245,56d	269,18d
Differenz, LSM (95 %-CI)	-29,52 (-42,09, -16,94)c		-23,62 (-58,64, 11,40)
Gtot (4 Std.–Ende), mg/kg	88,59	193,71	230,54	286,44
Differenz, LSM (95 %-CI)	-105,13 (-139,76, -70,49)c		-55,90 (-97,52, -14,27)f
Verhältnis des LSM (95 %-CI)	0,46 (0,34, 0,58)		0,80 (0,68, 0,94)
Gesamtinsulinwirkung
Rmax, mg/kg/ming	7,13	6,23	3,66	2,89
Verhältnis des geometrischen LSM (95 %-CI)	1,14 (1,05, 1,25)h		1,27 (1,11, 1,44)i
Gtot, mg/kgg	1164,29	1141,89	750,27	670,26
Verhältnis des geometrischen LSM (95 %-CI)	1,02 (0,94, 1,10)		1,12 (1,00, 1,26)

Abkürzungen: Frühe 50 % t_Rmax = Zeit vor t_Rmax, wenn die Glukoseinfusionsrate die Hälfte der maximalen Glukoseinfusionsrate beträgt; G_tot = gemäß dem Gewicht normalisierte Gesamtmenge an Glukose, die über die Dauer des Clamp-Vorgangs infundiert wurde; G_{tot (0-30 min)} = gemäß dem Gewicht normalisierte Gesamtmenge an Glukose, die zwischen dem Zeitpunkt 0 und 30 min infundiert wurde; G_{tot (0-1 Std.)} = gemäß dem Gewicht normalisierte Glukose, die zwischen den Zeitpunkten 0 und 1 Std. infundiert wurde; G_{tot (4 Std.–Ende)} = gemäß dem Gewicht normalisierte Gesamtmenge an Glukose, die ab 4 Stunden und dem Ende des Clamp-Vorgangs infundiert wurde; IL-100 = Humalog® (Insulin-Lispro-Injektion) 100 Einheiten/ml; Späte 50 % t_Rmax = Zeit nach t_Rmax wenn die Glukoseinfusionsrate die Hälfte der maximalen Glukoseinfusionsrate beträgt; LSM = Mittelwert der kleinsten Quadrate; R_max = gemäß dem Gewicht normalisierte maximale Glukoseinfusionsrate; T1DM = Typ 1 Diabetes mellitus; T2DM = Typ 2 Diabetes mellitus; T_onset = Zeitpunkt der ersten positiven Glukoseinfusionsrate; t_Rmax = Zeit bis zum Erreichen von R_max

^a Falls nicht anders angegeben, werden die Daten als LSM dargestellt.

^b p = 0,0007 vs IL-100.

^c p<0,0001 vs. IL-100.

^d n = 36.

^e p = 0,0003 vs. IL-100.

^f p = 0,0099 vs. IL-100.

^g Daten in geometrischem LSM.

^h p = 0,0038 vs. IL-100.

ⁱ p = 0,0008 vs. IL-100.

In der euglykämischen Clamp-Studie bei Patienten mit T1DM unterschieden sich die Gesamtexposition gegenüber Insulin lispro und die infundierte Glukose zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht.¹

In der euglykämischen Clamp-Studie bei Patienten mit T2DM war die Gesamtmenge der infundierten Glukose für Lyumjev insgesamt 12 % höher (p = 0,0488) als bei der mit IL-100 behandelten Gruppe.²

In beiden euglykämischen Clamp-Studien war die Verträglichkeit in den beiden Behandlungsgruppen mit T1DM¹-Patienten und T2DM-Patienten ähnlich.²

Referenzen

1. Linnebjerg H, Zhang Q, LaBell E, et al. Ultra rapid lispro (URLi) accelerates insulin lispro absorption and insulin action vs. Humalog^® (lispro) in patients with T1D [abstract]. Diabetes. 2019;68(suppl 1). American Diabetes Association abstract 1107-P. http://dx.doi.org/10.2337/db19-1107-P

2. Leohr J, Dellva MA, Coutant D, et al. Ultra rapid lispro (URLi) accelerates insulin lispro absorption and insulin action vs. Humalog^® (lispro) in patients with T2D [abstract]. Diabetes. 2019;68(suppl 1). American Diabetes Association abstract 1100-P. http://dx.doi.org/10.2337/db19-1100-P

3. Linnebjerg H, Zhang Q, LaBell E, et al. Ultra rapid lispro (URLi) accelerates insulin lispro absorption and insulin action vs lispro in patients with type 1 diabetes. Poster presented at: 55th European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting; September 19, 2019; Barcelona, Spain.

4. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

5. Leohr J, Dellva MA, Coutant D, et al. Ultra rapid lispro (URLi) accelerates insulin lispro absorption and insulin action vs. lispro in patients with type 2 diabetes. Poster presented at: 55th European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting; September 19, 2019; Barcelona, Spain.

Glossar

IL-100 = Humalog® (Insulin lispro) 100 Einheiten/ml

T1DM =  Typ 1 Diabetes mellitus 

T2DM = Typ 2 Diabetes mellitus