Rayvow® Lasmiditan

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Kann unter Behandlung mit Rayvow® (Lasmiditan) ein Serotoninsyndrom auftreten?

Ein Serotoninsyndrom kann unter Lasmiditan allein oder in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln auftreten. Bei Verdacht auf ein Serotoninsyndrom ist Lasmiditan abzusetzen.

AT_DE_cFAQ_LAS107_SEROTONIN_SYNDROME
AT_DE_cFAQ_LAS107_SEROTONIN_SYNDROME
de

Gibt es hinsichtlich Serotoninsyndrom besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen?

Serotonin-Syndrom wurde berichtet und kann unter Lasmiditan auftreten oder bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen serotonergen Arzneimitteln z. B.1

  • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs),
  • Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs),
  • trizyklische Antidepressiva (TCAs)
  • und Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer.

Die klinische Erfahrung zur Anwendung von Lasmiditan und Triptanen in zeitlicher Nähe ist begrenzt. Die Risiken, ein Serotonin-Syndrom zu entwickeln, können sich addieren.1 

Zu den Symptomen des Serotonin-Syndroms können Veränderungen1

  • des mentalen Zustands (z. B. Agitiertheit, Halluzinationen, Koma),
  • autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie),
  • neuromuskuläre Symptome (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsstörungen) und/oder
  • gastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall)

zählen.1 


Diese Reaktionen können schwer sein. Die Symptome treten normalerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach Einnahme eines weiteren serotonergen Arzneimittels oder einer höheren Dosis auf.1 

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch erforderlich ist, wird eine angemessene Überwachung des Patienten, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei Dosiserhöhungen, empfohlen.1 

Lasmiditan ist bei Verdacht auf ein Serotonin-Syndrom abzusetzen.1

Wie viele Fälle von Serotoninsyndrom wurden in den klinischen Studien beobachtet?

Die Ärzte von Lilly haben 15 Fälle eines möglichen Serotoninsyndroms festgestellt, die eine weitere Untersuchung erforderten. Nach weiterer Überprüfung dieser Fälle

  • erfüllte ein Fall sowohl die Sternbach- als auch die Hunter-Kriterien,
  • erfüllten zwei Fälle die Sternbach-Kriterien, und
  • wurden drei Fälle als Serotoninsyndrom gemeldet, erfüllten aber weder die Hunter- noch die Sternbach-Kriterien für ein Serotoninsyndrom.2

Unter Placebo gab es keine Fälle, die die Kriterien für ein Serotoninsndrom erfüllten.2

Die 6 Fälle von Serotoninsyndrom sind in Fälle von Serotoninsyndrom im klinischen Entwicklungsprogramm zu Lasmiditan zusammengefasst.2

Fälle von Serotoninsyndrom im klinischen Entwicklungsprogramm zu Lasmiditan2

Studie/LTN-Dosis

TEAEs

weitere Details

Diskussion

LAHO: Phase-2-Studie zur Akutbehandlung der Migräne

400 mg; orale Gabe

25 min nach der Anwendung: beobachtete TEAEs waren Tremor (Dauer ca. 3,5 h), Albträume (Dauer ca. 36 h), Wahn (Dauer ca. 6,5 h), Fazialisparese (Dauer ca. 6,5 h), Derealisation (Dauer ca. 1,5 h), Agitation (Dauer ca. 36 h), Schwindel (Dauer ca. 6,5 h) und Ataxie (Dauer ca. 6,5 h).

Keines war schwer, ausgenommen Schwindel und Ataxie.

Alle klangen ohne Intervention ab, keines der Ereignisse war schwerwiegend.

39-jährige Frau

Es wurden keine relevanten Laboranomalien gemeldet.

Begleitmedikation: Frovatriptan (25 Stunden nach Lasmiditan) und Dimenhydrinat (Zeitpunkt unbekannt)

Hypothyreose in der Anamnese.

Das klinische Bild in diesem Fall entsprach den Sternbach-Kriterien, obwohl eine Koordinationsstörung erforderlich ist und es nicht sicher ist, ob Ataxie klinisch einer Koordinationsstörung entspricht.

Die Hunter-Kriterien wurden nicht erfüllt.

LAHM: Phase-2-Studie zur Akutbehandlung der Migräne

45 mg; IV-Gabe

3 min nach der Anwendung: mittelschwere TEAEs bestehend aus Serotoninsyndrom und Erröten (Dauer 12 min).
Ebenfalls leichter Schwindel etwa 17 h nach der Anwendung (Dauer 10 h).

Alle klangen ohne Intervention ab, keines der Ereignisse war schwerwiegend.

52-jährige Frau

Keine Begleitmedikation.

Eine Anamnese lag nicht vor.

Blutdruck bei Studienbeginn: 138/96 mmHg; Puls 62 Schläge/min. 10 bzw. 20 Minuten nach der Anwendung betrug der Blutdruck 152/92 mmHg bzw. 150/97 mmHg und der Puls 52 Schläge/min bzw. 56 Schläge/min. Der Blutdruckanstieg war leicht und wurde nicht als AE gemeldet.

Dieser Fall wurde als Serotoninsyndrom gemeldet, es gab jedoch keine ausreichenden Informationen, die diese Diagnose stützten, da keine neuromuskulären Symptome oder Veränderungen des mentalen Status vorhanden waren.

Die Hunter- oder Sternbach-Kriterien für ein Serotoninsyndrom wurden nicht erfüllt.

GLADIATOR: Offene Sicherheitsstudie Phase 3 zur Akutbehandlung der Migräne

100 mg; orale Gabe 

51 min nach der Anwendung: TEAEs bestehend aus Agitation und Tremor (Dauer 1 h)


79 min nach der Anwendung: TEAE bestehend aus Muskelzuckungen (Dauer 10 min)

Keines war schwer oder schwerwiegend.

61-jährige Frau

Begleitmedikation: Amoxicillin/Clavulansäure 2x täglich

Die Anamnese umfasste anhaltende Anämie und Nasopharyngitis, Depressionen, Bluthochdruck und Nackenschmerzen.

Diese Ereignisse traten nach der Anwendung für die 8. Migräneattacke. Nach diesen Ereignissen erfolgte die Anwendung für eine weitere Migräneattacke.

Das klinische Bild entspricht den Sternbach-Kriterien, obwohl ein Myoklonus erforderlich ist und es nicht sicher ist, dass Muskelzuckungen klinisch einem Myoklonus entsprechen.

Die Hunter-Kriterien wurden nicht erfüllt.

CENTURION: randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studie Phase 3 zur Akutbehandlung der Migräne

200 mg; orale Gabe 

15 min nach der Anwendung: TEAEs bestehend aus Schwindel, bilaterale Parästhesien an Ober- und Unterschenkeln sowie Füßen, Agitation, Akathisie, Myoklonus beider Arme und Beine, verschwommenes Sehen, Geräusche in beiden Ohren, Koordinationsstörungen beider Arme, Schwitzen, undeutliche und verwaschene Sprache und Dyskinesie der Nackenmuskulatur  

Die Teilnehmerin wurde in einem örtlichen Krankenhaus mit 1 mg Lorazepam gegen Schwindel, Parästhesie, Agitation und Myoklonus behandelt. Die Untersuchung ergab eine Mydriasis auf beiden Seiten, Myoklonien an beiden Armen und Beinen, erhöhte Muskelreflexe auf allen Seiten, Ataxie der oberen Gliedmaßen und ataktischen Gang. Die Körpertemperatur betrug 38,5°C (101,3°F). 

Die Teilnehmerin blieb zur Überwachung im Krankenhaus. Etwa 21 Stunden nach der Anwendung verschwanden die Symptome und die neurologische Untersuchung war unauffällig.

23-jährige Frau

Die Anamnese umfasste eine leichte depressive Episode und eine mittelschwere generalisierte Angststörung.

Begleitmedikationen: Desogestrel, Metoclopramid (Zeitpunkt unbekannt), Naratriptan (Zeitpunkt unbekannt) und Ibuprofen. Es wurde berichtet, dass die Teilnehmerin keine Migränemedikation angewendet und diese abgesetzt hatte.

Diese Ereignisse traten nach der ersten behandelten Migräneattacke auf.

Die Teilnehmerin wurde aufgrund eines Serotoninsyndroms von der Studie ausgeschlossen.

Dieser Fall erfüllte sowohl die Sternbach- als auch die Hunter-Kriterien für ein Serotoninsyndrom.

CENTURION: randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studie Phase 3 zur Akutbehandlung der Migräne

200 mg; orale Gabe

2 h nach der Anwendung: TEAEs bestehend aus akustischen Halluzinationen, Agitiation, Tachykardie, mentale Verwirrtheit, Muskelsteifheit (Dauer für alle ca. 3 h), Schwierigkeiten beim Gehen (dieses Ereignis war noch ca. 7 h nach Symptombeginn vorhanden).

Das TEAE eines Serotoninsyndroms war 1 Tag nach Beginn ohne Behandlung oder Intervention abgeklungen. 

37-jährige Frau

Anamnese oder Vorerkrankungen wurden nicht gemeldet.

Keine relevante Begleitmedikation vor dem dem Ereignis.

Diese Ereignisse traten nach der zweiten behandelten Migräneattacke auf.

Die Teilnehmerin wurde aufgrund eines Serotoninsyndroms von der Studie ausgeschlossen.

Die Sternbach- oder Hunter-Kriterien für ein Serotoninsyndrom wurden nicht erfüllt.

CENTURION: randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studie Phase 3 zur Akutbehandlung der Migräne

200 mg; orale Gabe

25 min nach der Anwendung: Serotoninsyndrom mit Halluzinationen von Personen, Gegenständen und Formen; bilaterales Muskelzucken der Hände; Verwirrtheit; Gefühl der Desorientierung, das vom Studienarzt als schwerwiegend eingestuft wurde. Die Symptome hielten 2 h an.

Die Ereignisse waren selbstlimitierend und klangen ohne Intervention ab. 

51-jährige Frau

Die Anamnese umfasste Migräne ohne Aura, Spannungskopfschmerzen, Fibromyalgie.

Begleitmedikation: Rizatriptanbenzoat, Sumatriptan, Atenolol, Metoprolol, Duloxetin und Mirtazapin.

Diese Ereignisse traten nach der 18. behandelten Migräneattacke auf, während der offenen Verlängerungsphase der Studie.

Die Teilnehmerin wurde aufgrund dieses Ereignisses aus der offenen Verlängerungsphase der Studie ausgeschlossen.

Die Diagnose eines möglichen Serotoninsyndroms wurde gestellt, weil die Patientin in den letzten 3 bis 4 Jahren zusätzlich Duloxetin und Mirtazapin erhielt; der Zeitpunkt der letzten Anwendung vor dem SAE war jedoch unbekannt. Die Duloxetin-Dosis war stabil und die Mirtazapin-Dosis ist nicht bekannt.

Die Sternbach- oder Hunter-Kriterien für ein Serotonin-Syndrom wurden nicht erfüllt.

Abkürzungen: AE = adverse event, unerwünschtes Ereignis; h = hour, Stunde; IV = intravenös; LTN = Lasmiditan; min = Minute; SAE = serious adverse event, schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; TEAE = treatment-emergent adverse event, während der Behandlung aufgetretenes unerwünschtes Ereignis

Wie wurde das Serotoninsyndrom in den klinischen Studien untersucht?

Insgesamt 5.916 Studienteilnehmer aus dem klinischen Entwicklungsprogramm (klinisch-pharmakologische Studien, klinische Studien der Phasen 2 und 3), die bis zum 27. Juli 2020 Lasmiditan erhalten hatten, wurden hinsichtlich des es Vorliegens eines Serotoninsyndroms überprüft. Die identifizierten Fälle wurden medizinisch überprüft. 2

Die medizinische Überprüfung des Zusammenhangs zwischen Serotoninsyndrom und Lasmiditan wurde anhand von Sternbach- und Hunter-Kriterien durchgeführt (die Kriterien sind im Abschnitt Diagnosekriterien für das Serotonin-Syndrom zusammengefasst). Die neueren Hunter-Kriterien weisen eine größere Sensitivität und Spezifität auf als die Sternbach-Kriterien.3,4

Ärzte von Eli Lilly and Company (Lilly) überprüften alle durch die Suchstrategie festgestellten, während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse (treatment emergent adverse event, TEAE). Fälle, die vorläufig die Hunter- oder Sternbach-Kriterien zu erfüllen schienen3,4, wurden gründlich auf Informationen untersucht, einschließlich

  • assoziierte unerwünschte Ereignisse (adverse events, AEs)
  • zeitlicher Verlauf der AEs
  • Schweregrad
  • schwerwiegendes Ereignis
  • Begleitmedikation und
  • medizinische Vorgeschichte.2

Was ist der mögliche Mechanismus für ein Serotoninsyndrom unter Lasmiditan?

Das Serotoninsyndrom ist eine arzneimittelinduzierte Konstellation von Symptomen, die aus einem serotonergen Überschuss des zentralen Nervensystems resultieren. Hierzu gehören

  • neuromuskuläre Erregung
  • autonome Erregung und
  • veränderter mentaler Status.5

Die Symptome sind auch als Serotonintoxizität bekannt. Der Schweregrad kann von leicht bis schwer reichen. Schwere Anzeichen und Symptome treten typischerweise auf, wenn 2 oder mehr serotonerge Arzneimittel in Kombination verwendet werden. Eine mittelschwere Toxizität kann durch die Überdosierung einer einzelnen serotonergen Substanz auftreten, und manchmal durch Steigerung der therapeutischen Dosis, zusätzlich zu Kombinationen serotonerger Arzneimittel.5

Lasmiditan ist ein selektiver Serotonin-1F (5-HT1F) Rezeptoragonist ohne signifikante pharmakologische Aktivität an Serotonin-1B (5-HT1B) oder Serotonin-1D (5-HT1D) Rezeptoren.6

Aus Sicht der Serotoninrezeptor-Pharmakologie scheinen Serotonin-1A (5-HT1A) und Serotonin-2A (5-HT2A)-Rezeptoren die wichtigsten Rezeptoren für die Serotonin-Toxizität zu sein.7,8 Obwohl angenommen wird, dass die Rezeptor-Subtypen 5-HT1A und 5-HT2A nicht nennenswert aktiviert werden, wurde Serotoninsyndrom bei Patienten in klinischen Studien unter Lasmiditan berichtet. Es kann allein oder bei Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln auftreten, angesichts der Wirkung auf 5-HT1F Rezeptoren.2 Während die meisten Berichte über ein Serotoninsyndrom eher „Serotoninsyndrom-artig“ sind, kann unter Lasmiditan auch ein schwerwiegendes, klinisch schweres Serotoninsyndrom auftreten. In dem einen Fall, der die Hunter-Kriterien erfüllte, konnte aufgrund von Zeitpunkt, Art und Schwere der Symptome nach einer Lasmiditan-Exposition auch das Vorhandensein anderer möglicher störender Arzneimittel den Kausalzusammenhang mit Lasmiditan nicht ausschließen.

Die Wirkung von Lasmiditan selbst auf die Freisetzung von Serotonin aus Neuronen wurde nicht untersucht.2

Referenzen

1Rayvow [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3Dunkley EJC, Isbister GK, Sibbritt D, et al. The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity. QJM. 2003;96(9):635-642. http://dx.doi.org/10.1093/qjmed/hcg109

4Sternbach H. The serotonin syndrome. Am J Psychiatry. 1991;148(6):705-713. http://dx.doi.org/10.1176/ajp.148.6.705

5Buckley NA, Dawson AH, Isbister GK. Serotonin syndrome. BMJ. 2014;348:g1626. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g1626

6Nelson DL, Phebus LA, Johnson KW, et al. Preclinical pharmacological profile of the selective 5-HT1F receptor agonist lasmiditan. Cephalalgia. 2010;30(10):1159-1169. http://dx.doi.org/10.1177/0333102410370873

7Baldo BA. Opioid analgesic drugs and serotonin toxicity (syndrome): mechanisms, animal models, and links to clinical effects. Arch Toxicol. 2018;92(8):2457-2473. http://dx.doi.org/10.1007/s00204-018-2244-6

8Volpi-Abadie J, Kaye AM, Kaye AD. Serotonin syndrome. Ochsner J. 2013;13(4):533-540. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3865832/

Anhang

Diagnosekriterien für das Serotonin-Syndrom

Die 2 validierten Kataloge mit Diagnosekriterien sind die Sternbach-Kriterien4 und die Hunter-Kriterien für Serotonin-Toxizität.3

Zu den Sternbach-Kriterien für das Serotonin-Syndrom gehören:

  • kürzliche Ergänzung oder Dosiserhöhung eines bekannten serotonergen Wirkstoffs und mindestens 3 der folgenden Symptome
    • Veränderungen des mentalen Status (Verwirrtheit, Hypomanie)
    • Agitation
    • Myoklonus
    • Hyperreflexie
    • Schwitzen
    • Zittern
    • Tremor
    • Durchfall
    • Koordinationsstörungen, oder
    • Fieber
  • Fehlen anderer möglicher Ursachen (z. B. Infektion, Drogenmissbrauch oder -entzug) und
  • keine kürzliche Zugabe oder Dosiserhöhung eines Neuroleptikums.4

Die Hunter-Kriterien für eine Serotonin-Toxizität umfassen das Vorhandensein eines serotonergen Wirkstoffs und eines der folgenden Merkmale

  1. spontaner Klonus
  2. induzierbarer Klonus und Agitation oder Schwitzen
  3. Augenklonus und Agitation oder Schwitzen
  4. Zittern und Hyperreflexie
  5. Hypertonie und Temperatur >38 °C (100,4 °F) und okulärer Klonus oder induzierbarer Klonus.3 

Datum der letzten Prüfung: 02. Dezember 2020


Fragen Sie Lilly

Rufen Sie uns an

Medizinische Information
montags bis freitags von 08.30 Uhr bis 16.30 Uhr

06172-273-2222

Feedback
(08 00) 5 45 59 77
Ihre Meinung ist uns wichtig. Wir freuen uns auf Ihre Wünsche, Anregungen oder auch Kritik.

Weitere Kontaktmöglichkeiten

Live Chat

Live Chat ist nicht verfügbar.

montags bis freitags von 8.30 Uhr bis 16.30 Uhr

Kontaktformular