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Rayvow® Lasmiditan
Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.
Serotonin-Syndrom wurde berichtet und kann unter Lasmiditan auftreten oder bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen serotonergen Arzneimitteln z. B 1
Zu den Symptomen des Serotonin-Syndroms können gehören:1
Diese Reaktionen können schwer sein. Die Symptome treten normalerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach Einnahme eines weiteren serotonergen Arzneimittels oder einer höheren Dosis auf.1
Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch erforderlich ist, wird eine angemessene Überwachung des Patienten, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei Dosiserhöhungen, empfohlen.1
Lasmiditan ist bei Verdacht auf ein Serotonin-Syndrom abzusetzen.1
Insgesamt 5916 Studienteilnehmer im gesamten klinischen Entwicklungsprogramm (klinische Pharmakologiestudien, klinische Studien der Phasen 2 und 3), die bis zum 27. Juli 2020 Lasmiditan erhielten, wurden auf das Vorhandensein eines Serotonin-Syndroms untersucht. Identifizierte Fälle wurden einer medizinischen Überprüfung unterzogen. 2
Alle Fälle mit einem behandlungsbedingten unerwünschten Ereignis (TEAE), das über die Suchstrategie identifiziert wurde, wurden von den Ärzten von Eli Lilly and Company (Lilly) überprüft, sowie vorläufig aufgetretene Fälle, die die Hunter- oder Sternbach-Kriterien erfüllen könnten3,4 wurden dann gründlich nach Informationen einschließlich ausgewertet
Die Ärzte von Lilly haben 15 Fälle eines möglichen Serotoninsyndroms festgestellt, die eine weitere Untersuchung erforderten. Nach weiterer Überprüfung dieser Fälle
Unter Placebo gab es keine Fälle, die die Kriterien für ein Serotoninsndrom erfüllten.2
Die 6 identifizierten Fälle von Serotonin-Syndrom sind zusammengefasst in: Untersuchung des Serotonin-Syndroms in den klinischen Studien der Phasen 2 und 3 von Lasmiditan. Von den 6 Fällen,
In zwei der 6 Fälle wurde die Anwendung anderer serotonerger Wirkstoffe bestätigt, obwohl Einzelheiten zum genauen Zeitpunkt dieser in Bezug auf die Exposition gegenüber Lasmiditan nicht verfügbar waren.2
Studie/LTN-Dosis |
TEAEs |
weitere Details |
Diskussion |
LAHO: Phase-2-Studie zur Akutbehandlung der Migräne |
25 min nach der Anwendung: beobachtete TEAEs waren Tremor (Dauer ca. 3,5 h), Albträume (Dauer ca. 36 h), Wahn (Dauer ca. 6,5 h), Fazialisparese (Dauer ca. 6,5 h), Derealisation (Dauer ca. 1,5 h), Agitation (Dauer ca. 36 h), Schwindel (Dauer ca. 6,5 h) und Ataxie (Dauer ca. 6,5 h). Keines war schwer, ausgenommen Schwindel und Ataxie. Alle klangen ohne Intervention ab, keines der Ereignisse war schwerwiegend. |
39-jährige Frau Es wurden keine relevanten Laboranomalien gemeldet. Begleitmedikation: Frovatriptan (25 Stunden nach Lasmiditan) und Dimenhydrinat (Zeitpunkt unbekannt) Hypothyreose in der Anamnese. |
Das klinische Bild in diesem Fall entsprach den Sternbach-Kriterien, obwohl eine Koordinationsstörung erforderlich ist und es nicht sicher ist, ob Ataxie klinisch einer Koordinationsstörung entspricht. Die Hunter-Kriterien wurden nicht erfüllt. |
LAHM: Phase-2-Studie zur Akutbehandlung der Migräne |
3 min nach der Anwendung: mittelschwere TEAEs bestehend aus Serotoninsyndrom und Erröten (Dauer 12 min). Alle klangen ohne Intervention ab, keines der Ereignisse war schwerwiegend. |
52-jährige Frau Keine Begleitmedikation. Eine Anamnese lag nicht vor. Blutdruck bei Studienbeginn: 138/96 mmHg; Puls 62 Schläge/min. 10 bzw. 20 Minuten nach der Anwendung betrug der Blutdruck 152/92 mmHg bzw. 150/97 mmHg und der Puls 52 Schläge/min bzw. 56 Schläge/min. Der Blutdruckanstieg war leicht und wurde nicht als AE gemeldet. |
Dieser Fall wurde als Serotoninsyndrom gemeldet, es gab jedoch keine ausreichenden Informationen, die diese Diagnose stützten, da keine neuromuskulären Symptome oder Veränderungen des mentalen Status vorhanden waren. Die Hunter- oder Sternbach-Kriterien für ein Serotoninsyndrom wurden nicht erfüllt. |
GLADIATOR: Offene Sicherheitsstudie Phase 3 zur Akutbehandlung der Migräne |
51 min nach der Anwendung: TEAEs bestehend aus Agitation und Tremor (Dauer 1 h)
Keines war schwer oder schwerwiegend. |
61-jährige Frau Begleitmedikation: Amoxicillin/Clavulansäure 2x täglich Die Anamnese umfasste anhaltende Anämie und Nasopharyngitis, Depressionen, Bluthochdruck und Nackenschmerzen. Diese Ereignisse traten nach der Anwendung für die 8. Migräneattacke. Nach diesen Ereignissen erfolgte die Anwendung für eine weitere Migräneattacke. |
Das klinische Bild entspricht den Sternbach-Kriterien, obwohl ein Myoklonus erforderlich ist und es nicht sicher ist, dass Muskelzuckungen klinisch einem Myoklonus entsprechen. Die Hunter-Kriterien wurden nicht erfüllt. |
CENTURION: randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studie Phase 3 zur Akutbehandlung der Migräne |
15 min nach der Anwendung: TEAEs bestehend aus Schwindel, bilaterale Parästhesien an Ober- und Unterschenkeln sowie Füßen, Agitation, Akathisie, Myoklonus beider Arme und Beine, verschwommenes Sehen, Geräusche in beiden Ohren, Koordinationsstörungen beider Arme, Schwitzen, undeutliche und verwaschene Sprache und Dyskinesie der Nackenmuskulatur Die Teilnehmerin wurde in einem örtlichen Krankenhaus mit 1 mg Lorazepam gegen Schwindel, Parästhesie, Agitation und Myoklonus behandelt. Die Untersuchung ergab eine Mydriasis auf beiden Seiten, Myoklonien an beiden Armen und Beinen, erhöhte Muskelreflexe auf allen Seiten, Ataxie der oberen Gliedmaßen und ataktischen Gang. Die Körpertemperatur betrug 38,5°C (101,3°F). Die Teilnehmerin blieb zur Überwachung im Krankenhaus. Etwa 21 Stunden nach der Anwendung verschwanden die Symptome und die neurologische Untersuchung war unauffällig. |
23-jährige Frau |
Dieser Fall erfüllte sowohl die Sternbach- als auch die Hunter-Kriterien für ein Serotoninsyndrom. |
CENTURION: randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studie Phase 3 zur Akutbehandlung der Migräne |
2 h nach der Anwendung: TEAEs bestehend aus akustischen Halluzinationen, Agitiation, Tachykardie, mentale Verwirrtheit, Muskelsteifheit (Dauer für alle ca. 3 h), Schwierigkeiten beim Gehen (dieses Ereignis war noch ca. 7 h nach Symptombeginn vorhanden). |
37-jährige Frau |
Die Sternbach- oder Hunter-Kriterien für ein Serotoninsyndrom wurden nicht erfüllt. |
CENTURION: randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studie Phase 3 zur Akutbehandlung der Migräne |
25 min nach der Anwendung: Serotoninsyndrom mit Halluzinationen von Personen, Gegenständen und Formen; bilaterales Muskelzucken der Hände; Verwirrtheit; Gefühl der Desorientierung, das vom Studienarzt als schwerwiegend eingestuft wurde. Die Symptome hielten 2 h an. Die Ereignisse waren selbstlimitierend und klangen ohne Intervention ab. |
51-jährige Frau Die Anamnese umfasste Migräne ohne Aura, Spannungskopfschmerzen, Fibromyalgie. Begleitmedikation: Rizatriptanbenzoat, Sumatriptan, Atenolol, Metoprolol, Duloxetin und Mirtazapin. Diese Ereignisse traten nach der 18. behandelten Migräneattacke auf, während der offenen Verlängerungsphase der Studie. Die Teilnehmerin wurde aufgrund dieses Ereignisses aus der offenen Verlängerungsphase der Studie ausgeschlossen. |
Die Diagnose eines möglichen Serotoninsyndroms wurde gestellt, weil die Patientin in den letzten 3 bis 4 Jahren zusätzlich Duloxetin und Mirtazapin erhielt; der Zeitpunkt der letzten Anwendung vor dem SAE war jedoch unbekannt. Die Duloxetin-Dosis war stabil und die Mirtazapin-Dosis ist nicht bekannt. Die Sternbach- oder Hunter-Kriterien für ein Serotonin-Syndrom wurden nicht erfüllt. |
Abkürzungen: AE = adverse event, unerwünschtes Ereignis; h = hour, Stunde; IV = intravenös; LTN = Lasmiditan; min = Minute; SAE = serious adverse event, schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; TEAE = treatment-emergent adverse event, während der Behandlung aufgetretenes unerwünschtes Ereignis
Basierend auf Spontanmeldungen nach der Markteinführung aus der Lilly-Datenbank für spontane AE, die bis zum 11. Oktober 2022 eingegangen sind, wurde das Serotonin-Syndrom selten gemeldet (≥ 0,01 % und < 0,1 %).2
Postmarketing-Daten stellen nicht unbedingt die Häufigkeit des Auftretens eines UE in einer behandelten Population dar, aber sie stellen eine Melderate eines bestimmten UE an das Unternehmen dar. Die Spontanmeldung von UE kann sehr variabel sein und stellt keine angemessen kontrollierte klinische Information dar, auf der eine Beurteilung basieren könnte, ob ein bestimmtes Arzneimittel der Verursacher eines Ereignisses ist.6
Spontane Berichterstattung ist aufgrund folgender Faktoren von begrenztem Nutzen
Fehlen einer Kontrollpopulation
unzureichende Angaben oder Verzerrungen bei der Berichterstattung und
Eine medizinische Überprüfung der Assoziation von Serotonin-Syndrom und Lasmiditan wurde unter Verwendung von durchgeführt
Die Hunter-Kriterien wurden in jüngerer Zeit entwickelt und zeigten eine größere Sensitivität und Spezifität als die Sternbach-Kriterien (die Kriterien sind unten in zusammengefasst Diagnosekriterien für das Serotonin-Syndrom).3,4
Das Serotoninsyndrom ist eine arzneimittelinduzierte Konstellation von Anzeichen und Symptomen, die aus einem serotonergen Überschuss des zentralen Nervensystems resultieren. Hierzu gehören
Die Symptome sind auch als Serotonintoxizität bekannt. Der Schweregrad kann von leicht bis schwer reichen.
Schwere Anzeichen und Symptome treten typischerweise auf, wenn 2 oder mehr serotonerge Arzneimittel in Kombination verwendet werden. Eine mittelschwere Toxizität kann durch die Überdosierung einer einzelnen serotonergen Substanz auftreten, und manchmal durch Steigerung der therapeutischen Dosis, zusätzlich zu Kombinationen serotonerger Arzneimittel.7
Lasmiditan ist ein selektiver Serotonin-1F (5-HT1F) Rezeptoragonist ohne signifikante pharmakologische Aktivität an 5-HT1B oder (5-HT1D) Rezeptoren.8
Aus Sicht der Serotonin-Rezeptor-Pharmakologie scheinen die Rezeptoren die wichtigsten für die Serotonin-Toxizität zu sein
Obwohl angenommen wird, dass es mit Lasmiditan in klinischen Dosen zu keiner nennenswerten Aktivierung der 5-HT1A- und 5-HT2A-Rezeptor-Subtypen kommt, wurde in klinischen Studien bei Patienten, die mit Lasmiditan behandelt wurden, über das Serotonin-Syndrom berichtet.2 Trotz seiner Wirkung auf 5-HT1F-Rezeptoren kann Lasmiditan ein Serotonin-Syndrom auslösen
Die Wirkung von Lasmiditan selbst auf die Freisetzung von Serotonin aus Neuronen wurde nicht untersucht.2
1Rayvow [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.
2Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
3Dunkley EJC, Isbister GK, Sibbritt D, et al. The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity. QJM. 2003;96(9):635-642. http://dx.doi.org/10.1093/qjmed/hcg109
4Sternbach H. The serotonin syndrome. Am J Psychiatry. 1991;148(6):705-713. http://dx.doi.org/10.1176/ajp.148.6.705
5Tassorelli C, Bragg S, Krege JH, et al. Safety findings from CENTURION, a phase 3 consistency study of lasmiditan for the acute treatment of migraine. J Headache Pain. 2021;22(1):132. https://dx.doi.org/10.1186/s10194-021-01343-2
6Goldman SA. Limitations and strengths of spontaneous reports data. Clin Ther. 1998;20(suppl 3):C40-C44. http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(98)80007-6
7Buckley NA, Dawson AH, Isbister GK. Serotonin syndrome. BMJ. 2014;348:g1626. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g1626
8Nelson DL, Phebus LA, Johnson KW, et al. Preclinical pharmacological profile of the selective 5-HT1F receptor agonist lasmiditan. Cephalalgia. 2010;30(10):1159-1169. http://dx.doi.org/10.1177/0333102410370873
9Baldo BA. Opioid analgesic drugs and serotonin toxicity (syndrome): mechanisms, animal models, and links to clinical effects. Arch Toxicol. 2018;92(8):2457-2473. http://dx.doi.org/10.1007/s00204-018-2244-6
10Volpi-Abadie J, Kaye AM, Kaye AD. Serotonin syndrome. Ochsner J. 2013;13(4):533-540. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3865832/
Die 2 validierten Kataloge mit Diagnosekriterien sind die Sternbach-Kriterien4 und die Hunter-Kriterien für Serotonin-Toxizität.3
Zu den Sternbach-Kriterien für das Serotonin-Syndrom gehören:
Die Hunter-Kriterien für eine Serotonin-Toxizität umfassen das Vorhandensein eines serotonergen Wirkstoffs und eines der folgenden Merkmale
Datum der letzten Prüfung: 17. Mai 2022
Medizinische Information
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