Retsevmo® Selpercatinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Kann Retsevmo® (Selpercatinib) das QT-Intervall verlängern?

Etwa 14 Prozent der Patienten in der LIBRETTO-001-Studie zeigten eine QTc-Verlängerung des Grades 3 oder weniger im Zusammenhang mit Selpercatinib. Es gab keine Abbrüche aufgrund einer QTc-Verlängerung.

Selpercatinib und verlängertes QT-Intervall

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Selpercatinib kann eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QT-Intervalls verursachen. Die Überprüfung der EKG-Daten ergab, dass 6,2 % der Patienten einen maximalen QTcF-Wert von > 500 ms nach Studienbeginn und 17,5 % der Patienten einen maximalen Anstieg der QTcF-Intervalle von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert hatten.1

Zum Zeitpunkt der letzten Messung nach der Baseline wurde ein Anstieg des QTc-Werts von > 60 ms bei 2,6 % der Patienten berichtet.1

Bevor eine Selpercatinib-Therapie begonnen wird, sollten Patienten ein QTcF-Intervall von ≤ 470 ms und Serum-Elektrolyte im Normbereich aufweisen.1

Selpercatinib sollte bei Patienten mit angeborenem oder erworbenem Long-QT-Syndrom oder anderen klinischen Erkrankungen, die Arrhythmien prädisponieren, vorsichtig eingesetzt werden.1

Elektrokardiogramme und Serum-Elektrolyte sollten bei allen Patienten überwacht werden:

  • nach 1 Woche Selpercatinib-Therapie

  • mindestens monatlich für die ersten 6 Monate und

  • anderenfalls wie klinisch indiziert.1

Das QT-Intervall muss häufiger mit EKGs überwacht werden, wenn Selpercatinib gleichzeitig mit starken und moderaten CYP3A-Inhibitoren oder Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern.1

Die Dosis muss je nach Schweregrad der Toxizität unterbrochen und reduziert oder Selpercatinib dauerhaft abgesetzt werden.1

Dosisanpassungen aufgrund von QT-Verlängerung

Die Dosisanpassung nach Gewicht aufgrund von AE ist dargestellt in Tabelle 1.

Tabelle 1. 1 Empfohlene Selpercatinib-Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen

Dosisreduktion

Patienten mit einem Gewicht von weniger als 50 kg

Patienten mit einem Gewicht von 50 kg oder mehr

Erstens

80 mg oral zweimal täglich

120 mg oral zweimal täglich

Zweitens

40 mg oral zweimal täglich

80 mg oral zweimal täglich

Drittens

40 mg oral einmal täglich

Nicht zutreffend

Empfehlungen zur Dosisänderung, die in Bezug auf die QT-Verlängerung spezifisch sind, sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2. Dosismanagement bei QT-Intervall-Verlängerung1

Beobachtete Toxizität

Dosisanpassung

Grad 3 

Aussetzen der Dosis bei QTcF-Intervallen > 500 ms, bis der QTcF auf < 470 ms oder den Ausgangswert zurückkehrt.

Fortsetzen der Selpercatinib-Behandlung mit der nächstniedrigeren Dosis.

Grad 4

Dauerhaftes Absetzen von Selpercatinib, wenn die QT-Verlängerung nach zwei Dosisreduktionen unkontrolliert bleibt oder der Patient Anzeichen oder Symptome einer schweren Arrhythmie zeigt.

Abkürzungen: QTcF = nach Fridericia korrigiertes QT-Intervall.

Verwendung mit Medikamenten, die das QTc-Intervall verlängern

Selpercatinib sollte in Kombination mit CYP3A4-Inhibitoren oder anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern, mit Vorsicht angewendet werden.1

CYP3A4-Inhibitoren

Das QT-Intervall muss häufiger überwacht werden, wenn Selpercatinib gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren oder Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern.

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren mit Selpercatinib sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors nicht vermieden werden kann, sollte die Selpercatinib-Dosis reduziert werden, wie in Tabelle 3 dargestellt. Nachdem der Inhibitor für 3 bis 5 Eliminationshalbwertszeiten abgesetzt wurde, setzen Sie Selpercatinib in der Dosis fort, die vor Beginn der Behandlung mit dem CYP3A4-Inhibitors eingenommen wurde.

Tabelle 3. Empfohlene Selpercatinib-Dosierung bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren 1

Aktuelle Selpercatinib-Dosis

Empfohlene Selpercatinib-Dosis

120 mg oral zweimal täglich

40 mg oral zweimal täglich

160 mg oral zweimal täglich

80 mg oral zweimal täglich

Abkürzungen: CYP = Cytochrom P450.

Erfahrung in klinischen Studien

LIBRETTO-001 ist eine multizentrische, offene Phase-1/2-Studie mit oraler Verabreichung von Selpercatinib bei Patienten mit RET-Fusions-positiven soliden Tumoren, RET-mutiertem MTC und anderen Tumoren mit RET-Aktivierung.2-4

Folgendes wurde nicht berichtet:

  • Torsade de pointes

  • plötzlicher Tod

  • ventrikuläre Tachykardie

  • Kammerflimmern oder

  • Kammerflattern während der Studie.

Keiner der Patienten brach die Behandlung aufgrund einer QT-Verlängerung ab.1

Beim Datenstichtag im März 2020 (N = 746) wurde in der Gesamtpopulation bei 18 % der Patienten (4 % Grad 3/4) über ein verlängertes EKG-QT berichtet, wobei 14 % als mit Selpercatinib zusammenhängend angesehen wurden. Der Schweregrad der damit verbundenen Ereignisse wurde wie folgt berichtet:

  • Grad 1 (6 %)

  • Grad 2 (5 %)

  • Grad 3 (3 %) und

  • kein Ereignis des Grades 4.1,5

Die Überprüfung der EKG-Daten ergab, dass 6,2 % der Patienten einen maximalen QTcF-Wert von > 500 ms nach Studienbeginn und 17,5 % der Patienten einen maximalen Anstieg der QTcF-Intervalle von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert hatten.

Zum Zeitpunkt der letzten Messung nach der Baseline wurde ein Anstieg des QTc-Werts von > 60 ms bei 2,6 % der Patienten berichtet.1

Während der Studie wurden 12-Kanal-EKGs während des Screenings (dreifach) und

  • vor der ersten Dosis (dreifach, bis zu 4 Stunden vor der Dosis)

  • 2 und 4 Stunden (dreifach) nach der ersten Dosis und

  • bei der achten Tagesdosis durchgeführt.5

Dreifache EKG wurden nach der ersten Dosis über 6 Monate hinweg alle 28 Tage 2 Stunden nach der Dosis (±10 Minuten) durchgeführt. Zusätzliche EKG konnten durchgeführt werden, wenn dies klinisch angezeigt ist.5

Selpercatinib wurde bei Patienten mit klinisch signifikanten aktiven Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder kürzlich aufgetretenem MI nicht untersucht. Die Studienausschlusskriterien umfassen

  • klinisch signifikante aktive kardiovaskuläre Erkrankung oder MI in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor dem geplanten Beginn von LOXO-292 und

  • Verlängerung des QTcF-Intervalls > 470 ms bei mindestens 2 von 3 aufeinanderfolgenden EKG und mittleres QTcF > 470 ms bei allen 3 EKGs während des Screenings. 

Die Korrektur einer vermuteten medikamenteninduzierten QTcF-Verlängerung könnte nach Ermessen des Prüfers versucht werden, wenn dies klinisch unbedenklich ist.5

Beim Datenstichtag im Dezember 2019 war die QTcF-Verlängerung bei Patienten durch Folgendes behandelbar: 

  • Dosisunterbrechungen (15 Patienten)

  • Dosisreduktionen (16 Patienten) oder

  • keine Maßnahmen im Zusammenhang mit Selpercatinib (84 Patienten).

 Keiner der Patienten brach die Behandlung aufgrund einer QT-Verlängerung ab.5

Referenzen

1. Retsevmo [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Phase 1/2 study of LOXO-292 in patients with advanced solid tumors, RET fusion-positive solid tumors, and medullary thyroid cancer (LIBRETTO-001). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03157128. Updated July 2, 2020. Accessed January 25, 2020. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03157128

3. Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of selpercatinib in RET-altered thyroid cancers. N Engl J Med. 2020;383(9):825-835. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005651

4. Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020;383(9):813-824. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005653

5. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

Glossar

AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event)

CYP = Cytochrom P450

EKG = Elektrokardiogramm

MI = Myokardinfarkt

MTC = medulläres Karzinom der Schilddrüse (medullary thyroid carcinoma)

QTc = korrigiertes QT-Intervall (corrected QT interval)

QTcF = nach Fridericia korrigiertes QT-Intervall

RET = während der Transfektion neu geordnet (rearranged during transfection)

Datum der letzten Prüfung: 2021 M01 14


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