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Rayvow® Lasmiditan
Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.
Lasmiditan wurde in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien zur Akutbehandlung von Migräne bei erwachsenen Patienten untersucht:
Das Sicherheitsprofil von Lasmiditan wurde anhand integrierter Daten aus 5 placebokontrollierten Phase-2- und Phase-3-Studien zu einzelnen sowie mehreren Migräneanfällen mit oraler Verabreichung von Lasmiditan bewertet.4 Diese integrierte Analysepopulation umfasste insgesamt
Zur Bewertung der Sicherheit von Lasmiditan, auch bei Patienten mit mehreren kardiovaskulären (CV) Risikofaktoren oder Kontraindikationen für Triptane,
Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder Anzeichen von koronarer Herzkrankheit, klinisch signifikanter Arrhythmie oder unkontrollierter Hypertonie durften in die SPARTAN- und CENTURION-Studien aufgenommen werden.3,4
Migräne ist ein unabhängiger Risikofaktor für CV-Erkrankungen.5,6 In Beobachtungsstudien wurde ein erhöhtes relatives Risiko für CV-Ereignisse in der Population mit Migräne im Vergleich zur Population ohne Migräne berichtet.7-11 Diese Ereignisse umfassten Folgendes:
Diese Zusammenhänge sind bei Patienten mit Migräne mit Aura signifikanter.11-13
Darüber hinaus umfasst der derzeitige Behandlungsstandard für die Akutbehandlung von Migräne Triptane, eine Klasse von Arzneimitteln mit vasokonstriktiver Wirkung. Dies führte zu Bedenken hinsichtlich des Potentials, schwerwiegende unerwünschte kardiale oder periphere unerwünschte Ereignisse (UE) zu verursachen.14,15 Die vasokonstriktive Wirkung der Triptane wird auf ihre Affinität zu Serotonin-1B (5-HT1B)-Rezeptoren zurückgeführt, die sich auf der glatten Gefäßmuskulatur befinden.16,17
Lasmiditan ist ein hochaffiner, zentral penetrierender 5-Hydroxytriptamin 1F (5-HT1F) -Rezeptoragonist.18
In in-vitro-Bindungsstudien zeigte Lasmiditan eine > 440-fache Selektivität für den 5-HT1F-Rezeptor gegenüber den 5-HT1B - und 5-HT1D-Rezeptoren.18
Die Kriterien, die zur Identifizierung von Patienten mit CV-Risikofaktoren verwendet wurden, sind in Identifizierung von kardiovaskulären Risikofaktoren bei Baseline zusammengefasst.
Die definierten Kriterien waren im Allgemeinen in allen Behandlungsgruppen gut vertreten, es gab keine signifikanten Unterschiede.4
Etwa 62 % der Patienten in den gepoolten placebokontrollierten Studien der Phase 2/3 hatten zusätzlich zu der Migräne in der Vorgeschichte mindestens 1 CV-Risikofaktor. 23 % hatten 2 oder mehr Risikofaktoren.20
Die häufigsten CV-Risikofaktoren in den gepoolten placebokontrollierten Studien der Phase 2/3 sind in Zusammenfassung der häufigsten CV-Risikofaktoren zu Studienbeginn: Gepoolte, placebokontrollierte Analysepopulation der Phase 2/3 zusammengefasst.
PBO
n/N (%) |
LTN All
n/N (%) |
|
Patienten mit ≥ 1 CV-Risikofaktor |
1264/2061 |
3031/4861 |
CV-Risikofaktoren |
||
Alter > 40 Jahre |
1136/2061 |
2730/4861 |
409/1347 |
994/3412 |
|
409/2061 |
934/4861 |
|
Aktiver Rauchere |
175/1561 |
454/3890 |
Gesamtcholesterin ≥ 240 mg/dl |
214/2061 |
506/4861 |
Diabetes mellitus (beliebig) |
92/2061 |
226/4861 |
Abkürzungen: CV = kardiovaskulär (cardiovascular); HDL = high density lipoprotein; LTN All = alle Lasmiditan-Dosen gepoolt; PBO = Placebo; SBD = systolischer Blutdruck.
aDefiniert als HDL-Cholesterin < 40 mg/dl für Männer oder < 50 mg/dl für Frauen.
bBeurteilt in 3 Studien.
cDefiniert als SBD.
dSelbst berichteter Bluthochdruck in der Vorgeschichte.
eBeurteilt in 4 Studien.
Die CV-Risikofaktoren unterschieden sich bei den mit Lasmiditan und den mit Placebo behandelten Patienten in der gepoolten placebokontrollierten Phase-2/3-Analyse nicht signifikant.4
Das Kriterium zur Identifizierung von Patienten mit CV-Erkrankung ist in Identifizierung von kardiovaskulären Erkrankungen bei Baseline zusammengefasst.
Die definierten Kriterien waren im Allgemeinen in allen Behandlungsgruppen gut vertreten, es gab keine signifikanten Unterschiede.4
Hypertonie war zu Studienbeginn die häufigste CV-Erkrankung. 4
Eine CV-Erkrankung bei Baseline wurde bei 16,3 % der mit Lasmiditan behandelten Patienten und bei 16,9 % der mit Placebo behandelten Patienten in dem Phase-2-/3-Pool der placebokontrollierten Studien berichtet und war hauptsächlich auf das Vorliegen einer Hypertonie zurückzuführen.4
Die häufigsten CV-Vorzugsbegriffe, die für die CV-Erkrankung zu Studienbeginn berichtet wurden, sind in Zusammenfassung der häufigsten CV-Erkrankungen zu Studienbeginn: Gepoolte, placebokontrollierte Analysepopulation der Phase 2/3 zusammengefasst.
Aufgrund der geringen Anzahl von Patienten mit einer CV-Erkrankung zu Studienbeginn, die in diese Studien aufgenommen wurde, werden die folgenden Zusammenfassungen zur Sicherheit und Wirksamkeit nur nach Vorhandensein oder Fehlen von CV-Risikofaktoren zu Studienbeginn stratifiziert.
Bevorzugter Begriff |
PBO |
LTN All |
Patienten mit CV-Erkrankung |
344 (16,9) |
798 (16,3) |
Hypertonie |
263 (13,0) |
610 (12,5) |
Angina pectoris |
8 (0,5) |
17 (0,3) |
Tiefe Venenthrombose |
8 (0,4) |
15 (0,3) |
Myokardinfarkt |
4 (0,2) |
14 (0,3) |
Transitorische ischämische Attacke |
6 (0,3) |
12 (0,2) |
Lungenembolie |
9 (0,4) |
12 (0,2) |
Blutdruck erhöht |
4 (0,2) |
11 (0,2) |
Koronare Herzkrankheit |
7 (0,4) |
9 (0,2) |
Abkürzungen: CV = kardiovaskulär (cardiovascular); LTN All = alle Lasmiditan-Dosen gepoolt; PBO = Placebo.
Die Identifizierung von möglichen, während der Therapie aufgetretenen kardiovaskulären unerwünschten Ereignissen (CV TEAE) wird in Identifizierung von kardiovaskulären unerwünschten Ereignissen und während der Therapie aufgetretenen unerwünschten Ereignissen beschrieben.
Für die gepoolte placebokontrollierte Analyse der Phase 2/3 wurde ein AE als während der Therapie aufgetreten definiert, wenn es innerhalb von 48 Stunden von Folgendem zum ersten Mal auftrat oder sich im Schweregrad verschlechterte:
Die Gesamtzahl der wahrscheinlichen während der Therapie aufgetretenen unerwünschten CV-Ereignisse (TEAE) in der gepoolten, placebokontrollierten Population der Phase 2/3 war gering.4
Signifikant mehr TEAE wurden von mit Lasmiditan behandelten Patienten (n = 77, 1,6 %) berichtet als von Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (n = 13, 0,6 %; p < 0,001).4
Die Häufigkeit von CV-TEAE war in der standardisierten Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)-Abfrage (SMQ) für Herzrhythmusstörung am höchsten, und zwar hauptsächlich aufgrund von folgenden Ereignissen:
Die wahrscheinlichen CV-TEAE waren bei den mit Lasmiditan behandelten Patienten signifikant höher als bei den mit Placebo behandelten Patienten (sowohl bei Patienten ohne als auch mit ≥ 1 CV-Risikofaktor).4
Patienten mit ≥ 1 CV-Risikofaktoren zu Studienbeginn berichteten am häufigsten über wahrscheinliche CV-TEAE im Vergleich zu Patienten mit 0, ≥ 2, ≥ 3 oder ≥ 4 Risikofaktoren.4
Die wahrscheinlichen CV-TEAE, die bei Patienten mit ≥ 1, ≥ 2 oder ≥ 3 CV-Risikofaktoren beobachtet wurden, waren
Individuelle mögliche bevorzugte CV-TEAE-Begriffe, die mit statistisch höherer Häufigkeit berichtet wurden, waren
Bei keinem der möglichen CV-TEAE wurde zwischen den 100- und 200-mg-Dosen von Lasmiditan eine statistische Dosis-Wirkungs-Beziehung
Die Zusammenfassung möglicher CV-TEAE, analysiert nach CV-Risikofaktoren, ist in Zusammenfassung der möglichen CV-TEAE nach CV-Risikofaktor-Kategorien zu Studienbeginn: Gepoolte, placebokontrollierte Analysepopulation der Phase 2/3 dargestellt.
Kategoriale CV-Risikofaktoren bei Baseline
Bevorzugter Begriff
|
PBO
N = 2061 n (%) |
LTN All
N = 4861 n (%) |
0 CV-Risikofaktoren |
2 (0,1) |
22 (0,5)a |
Palpitationen |
2 (0,1) |
9 (0,2) |
Herzfrequenz erhöht |
0 (0,0) |
5 (0,1) |
Bradykardie |
0 (0,0) |
2 (0,0) |
Tachykardie |
0 (0,0) |
2 (0,0) |
Kardiovaskuläre Erkrankung |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Hypertonie |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Sinusbradykardie |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Synkope |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
≥ 1 CV-Risikofaktoren |
11 (0,5) |
55 (1,1)a |
Palpitationen |
6 (0,3) |
32 (0,7)a |
Tachykardie |
0 (0,0) |
7 (0,1) |
Herzfrequenz erhöht |
2 (0,1) |
3 (0,1) |
Blutdruck erhöht |
0 (0,0) |
2 (0,0) |
Kardiovaskuläre Erkrankung |
0 (0,0) |
2 (0,0) |
Atemnot |
1 (0,0) |
2 (0,0) |
Hypertonie |
0 (0,0) |
2 (0,0) |
Bauchschmerzen |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Herzgeräusch |
1 (0,0) |
1 (0,0) |
T-Wellen-Elektrokardiogramm anomal |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Elektrokardiogramm anomal |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Extrasystolen |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Supraventrikuläre Extrasystolen |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Tachykardie supraventrikulär |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Synkope |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Schmerzen Oberbauch |
1 (0,0) |
0 (0,0) |
Bradykardie |
1 (0,0) |
0 (0,0) |
≥ 2 CV-Risikofaktoren |
6 (0,3) |
17 (0,3) |
Palpitationen |
3 (0,1) |
10 (0,2) |
Tachykardie |
0 (0,0) |
2 (0,0) |
Bauchschmerzen |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Blutdruck erhöht |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Atemnot |
1 (0,0) |
1 (0,0) |
Extrasystolen |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Hypertonie |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Herzgeräusch |
1 (0,0) |
0 (0,0) |
Herzfrequenz erhöht |
2 (0,1) |
0 (0,0)a |
≥ 3 CV-Risikofaktoren |
0 (0,0) |
4 (0,1) |
Palpitationen |
0 (0,0) |
2 (0,0) |
Bauchschmerzen |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
Atemnot |
0 (0,0) |
1 (0,0) |
4 CV-Risikofaktoren |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
Keine berichteten unerwünschten Ereignisse |
NA |
NA |
Abkürzungen: CV = kardiovaskulär (cardiovascular); LTN All = alle Lasmiditan-Dosen gepoolt; NA = nicht anwendbar; PBO = Placebo; TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event).
ap < 0,05 vs. PBO.
Neben den TEAE wurden auch alle wahrscheinlichen kardiovaskulären unerwünschten Ereignisse unabhängig vom zeitlichen Zusammenhang mit der Dosierung analysiert.4
In der gepoolten, placebokontrollierten Analysepopulation der Phase 2/3 unterschied sich die statistische Häufigkeit möglicher CV-AE zwischen Lasmiditan und Placebo weder bei Vorhandensein noch bei Abwesenheit von CV-Risikofaktoren auf SMQ-Ebene.4 In beiden Behandlungsgruppen traten mögliche CV-AE am häufigsten bei Vorliegen eines kardiovaskulären Risikofaktors von ≥ 1 CV-Risikofaktoren auf (Lasmiditan: n = 88, 1,8 % vs. Placebo: n = 25, 1,2 %).
Individuelle Vorzugsbegriffe für mögliche CV-AE, die mit statistisch höherer Häufigkeit berichtet wurden, waren
1Kuca B, Silberstein SD, Wietecha L, et al; COL MIG-301 Study Group. Lasmiditan is an effective acute treatment for migraine: a phase 3 randomized study. Neurology. 2018;91(24):e2222-e2232. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006641
2Goadsby PJ, Wietecha LA, Dennehy EB, et al. Phase 3 randomized, placebo-controlled, double-blind study of lasmiditan for acute treatment of migraine. Brain. 2019;142(7):1894-1904. http://dx.doi.org/10.1093/brain/awz134
3Ashina M, Reuter U, Smith T, et al. Randomized, controlled trial of lasmiditan over four migraine attacks: findings from the CENTURION study. Cephalalgia. 2021;41(3):294-304. https://doi.org/10.1177/0333102421989232
4Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
5Hippisley-Cox J, Coupland C, Brindle P. Development and validation of QRISK3 risk prediction algorithms to estimate future risk of cardiovascular disease: prospective cohort study. BMJ. 2017;357:j2099. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.j2099
6Mahmoud AN, Mentias A, Elgendy AY, et al. Migraine and the risk of cardiovascular and cerebrovascular events: a meta-analysis of 16 cohort studies including 1 152 407 subjects. BMJ Open. 2018;8(3):e020498. http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2017-020498
7Kurth T, Gaziano JM, Cook NR, et al. Migraine and risk of cardiovascular disease in women. JAMA. 2006;296(3):283-291. http://dx.doi.org/10.1001/jama.296.3.283
8Becker C, Brobert GP, Almqvist PM, et al. Migraine and the risk of stroke, TIA, or death in the UK (CME). Headache. 2007;47(10):1374-1384. http://dx.doi.org/10.1111/j.1526-4610.2007.00937.x
9Sacco S, Ornello R, Ripa P, et al. Migraine and risk of ischaemic heart disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Eur J Neurol. 2015;22(6):1001-1011. http://dx.doi.org/10.1111/ene.12701
10Peng KP, Chen YT, Fuh JL, et al. Migraine and incidence of ischemic stroke: a nationwide population-based study. Cephalalgia. 2017;37(4):327-335. http://dx.doi.org/10.1177/0333102416642602
11Adelborg K, Szepligeti SK, Holland-Bill L, et al. Migraine and risk of cardiovascular diseases: Danish population based matched cohort study. BMJ. 2018;360:k96. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.k96
12Bigal ME, Kurth T, Santanello N, et al. Migraine and cardiovascular disease: a population-based study. Neurology. 2010;74(8):628-635. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181d0cc8b
13Etminan M, Takkouche B, Isorna FC, Samii A. Risk of ischaemic stroke in people with migraine: systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ. 2005;330(7482):63. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.38302.504063.8F
14Nguyen TQ, Lewis JH. Sumatriptan-associated ischemic colitis: case report and review of the literature and FAERS. Drug Saf. 2014;37(2):109-121. http://dx.doi.org/10.1007/s40264-013-0134-7
15Bielefeldt K. Ischemic colitis as a complication of medication use: an analysis of the Federal Adverse Event Reporting System. Dig Dis Sci. 2016;61(9):2655-2665. http://dx.doi.org/10.1007/s10620-016-4162-x
16Nilsson T, Longmore J, Shaw D, et al. Contractile 5-HT1B receptors in human cerebral arteries: pharmacological characterization and localization with immunocytochemistry. Br J Pharmacol. 1999;128(6):1133-1140. http://dx.doi.org/10.1038/sj.bjp.0702773
17Neeb L, Meents J, Reuter U. 5-HT1F receptor agonists: a new treatment option for migraine attacks? Neurotherapeutics. 2010;7(2):176-182. http://dx.doi.org/10.1016/j.nurt.2010.03.003
18Rayvow [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.
19Rubio-Beltran E, Labastida-Ramirez A, Haanes KA, et al. Characterization of binding, functional activity, and contractile responses of the selective 5-HT1F receptor agonist lasmiditan. Br J Pharmacol. 2019;176(24):4681-4695. http://dx.doi.org/10.1111/bph.14832
20Shapiro RE, Hochstetler HM, Dennehy EB, et al. Lasmiditan for acute treatment of migraine in patients with cardiovascular risk factors: post-hoc analysis of pooled results from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials. J Headache Pain. 2019;20(1):90. http://dx.doi.org/10.1186/s10194-019-1044-6
21Goff DC, Lloyd-Jones DM, Bennett G, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk. Circulation. 2014;129(25_suppl_2):S49-S73. http://dx.doi.org/doi:10.1161/01.cir.0000437741.48606.98
22Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285(19):2486-2497. http://dx.doi.org/10.1001/jama.285.19.2486
Die Untergruppe der Patienten mit CV-Erkrankung bei Baseline wurde anhand der unten aufgeführten standardisierten MedDRA-Abfragen (SMQ) aus dem Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) Version 23.0 identifiziert.4
Bei Patienten wurde eine CV-Erkrankung zu Studienbeginn festgestellt, wenn der Patient eine oder mehrere Erkrankungen hatte, die in diesen SMQ enthalten waren:4
Die „engen“ MedDRA-SMQ-Begriffe umfassten bevorzugte Begriffe, die mit hoher Wahrscheinlichkeit die Erkrankung von Interesse darstellen, während „breite“ Begriffe zusätzliche bevorzugte Begriffe beinhalteten, die die Erkrankung von Interesse darstellen können, sich aber bei näherer Betrachtung auch als von geringem oder keinem Interesse erweisen können.4
Bei allen SMQ, mit Ausnahme der SMQ für pulmonale Hypertonie und Torsades de Pointes, wurden nur enge Begriffe einbezogen.4
Potentielle CV-TEAE und CV-AE wurden unter Verwendung von breiten und engen Begriffen aus denselben oben definierten SMQ identifiziert. Die Liste potenzieller CV-TEAE und CV-AE, die durch diese bevorzugten Begriffe identifiziert wurden, wurde anschließend medizinisch überprüft, um festzustellen, ob die identifizierten Begriffe mögliche CV-TEAE oder CV-AE darstellten.4 Die medizinische Überprüfung wurde von Lilly-Ärzten mit Erfahrung in der Überprüfung von medizinischen Daten klinischer Studien durchgeführt. Sofern nicht anders angegeben, werden in dieser Stellungnahme nur solche Ereignisse erörtert, bei denen medizinisch beurteilt wurde, dass sie mögliche CV-TEAE oder CV-AE darstellen.
Die CV-Risikofaktoren wurden auf der Grundlage der Richtlinien des American College of Cardiology und der American Heart Association Task Force on Practice identifiziert.4 Gemäß American College of Cardiology und American Heart Association21 waren die verlässlichsten Variablen zur Vorhersage von CV-Erkrankungsereignissen
Aufgrund geringfügiger Unterschiede zwischen den Studien hinsichtlich der Bewertung der CV-Risikofaktoren wurde ein gemeinsamer Satz von 4 CV-Risikofaktoren (in der oberen Liste fett gedruckt) für den integrierten Datensatz verwendet.4 Für diese Analyse wurde auf jede der oben aufgeführten Variablen das Kriterium des Vorhandenseins oder der Abwesenheit bei Studienbeginn angewendet. Die Patienten werden durch das inkrementelle Vorhandensein der oben genannten Risikofaktoren von 0 bis insgesamt 4 zusammengefasst.
Datum der letzten Prüfung: 16. September 2021
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