Wie wurde die kardiovaskuläre Sicherheit in klinischen Studien bewertet?

• Ist Migräne ein Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen?
• Was waren die Baseline-Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen bei Patienten, die an den klinischen Studien teilnahmen?

Was war die kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Vorgeschichte der in die klinischen Studien aufgenommenen Patienten bei Baseline?

Wie hoch war die Häufigkeit kardiovaskulärer, während der Therapie aufgetretener unerwünschter Ereignisse bei Patienten mit kardiovaskulärem Risiko?

War die Häufigkeit möglicher kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit kardiovaskulärem Risiko zwischen Lasmiditan und Placebo vergleichbar?

Referenzen

Anhang

• Identifizierung von kardiovaskulären Erkrankungen bei Baseline
• Identifizierung von kardiovaskulären unerwünschten Ereignissen und während der Therapie aufgetretenen unerwünschten Ereignissen
• Identifizierung von kardiovaskulären Risikofaktoren bei Baseline

Lasmiditan wurde in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien zur Akutbehandlung von Migräne bei erwachsenen Patienten untersucht:

• 2 Studien zu einzelnen Anfällen (SAMURAI und SPARTAN)1,2 sowie
• 1 Studie zur Bewertung der Wirksamkeit beim ersten Anfall und der Konsistenz des Ansprechens über 4 behandelte Anfälle hinweg (CENTURION).3

Das Sicherheitsprofil von Lasmiditan wurde anhand integrierter Daten aus 5 placebokontrollierten Phase-2- und Phase-3-Studien zu einzelnen sowie mehreren Migräneanfällen mit oraler Verabreichung von Lasmiditan bewertet.4 Diese integrierte Analysepopulation umfasste insgesamt

• 2061 Patienten, die Placebo erhielten, und
• 4861 Patienten, die Lasmiditan erhielten.4

Zur Bewertung der Sicherheit von Lasmiditan, auch bei Patienten mit mehreren kardiovaskulären (CV) Risikofaktoren oder Kontraindikationen für Triptane,

• wurde im Prüfplan der Studien SAMURAI, SPARTAN und CENTURION keine Altersobergrenze festgelegt,1-3 und
• wurden Patienten mit mehreren CV-Risikofaktoren in den Studien der Phase 2 und 3 zugelassen.4
  

Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder Anzeichen von koronarer Herzkrankheit, klinisch signifikanter Arrhythmie oder unkontrollierter Hypertonie durften in die SPARTAN- und CENTURION-Studien aufgenommen werden.3,4

Das Kriterium zur Identifizierung von Patienten mit CV-Erkrankung ist in Identifizierung von kardiovaskulären Erkrankungen bei Baseline zusammengefasst.

Die definierten Kriterien waren im Allgemeinen in allen Behandlungsgruppen gut vertreten, es gab keine signifikanten Unterschiede.4

Hypertonie war zu Studienbeginn die häufigste CV-Erkrankung. 4

Eine CV-Erkrankung bei Baseline wurde bei 16,3 % der mit Lasmiditan behandelten Patienten und bei 16,9 % der mit Placebo behandelten Patienten in dem Phase-2-/3-Pool der placebokontrollierten Studien berichtet und war hauptsächlich auf das Vorliegen einer Hypertonie zurückzuführen.4

Die häufigsten CV-Vorzugsbegriffe, die für die CV-Erkrankung zu Studienbeginn berichtet wurden, sind in Zusammenfassung der häufigsten CV-Erkrankungen zu Studienbeginn: Gepoolte, placebokontrollierte Analysepopulation der Phase 2/3 zusammengefasst.

Aufgrund der geringen Anzahl von Patienten mit einer CV-Erkrankung zu Studienbeginn, die in diese Studien aufgenommen wurde, werden die folgenden Zusammenfassungen zur Sicherheit und Wirksamkeit nur nach Vorhandensein oder Fehlen von CV-Risikofaktoren zu Studienbeginn stratifiziert.

Die Identifizierung von möglichen, während der Therapie aufgetretenen kardiovaskulären unerwünschten Ereignissen (CV TEAE) wird in Identifizierung von kardiovaskulären unerwünschten Ereignissen und während der Therapie aufgetretenen unerwünschten Ereignissen beschrieben.

Für die gepoolte placebokontrollierte Analyse der Phase 2/3 wurde ein AE als während der Therapie aufgetreten definiert, wenn es innerhalb von 48 Stunden von Folgendem zum ersten Mal auftrat oder sich im Schweregrad verschlechterte:

• der ersten Dosis (Lasmiditan oder Placebo), unabhängig davon, ob eine zweite Dosis (in SAMURAI und SPARTAN) eingenommen wurde, oder
• einer Dosis der Studienmedikation für den ersten behandelten Anfall in der doppelblinden Phase von CENTURION.4

Die Gesamtzahl der wahrscheinlichen während der Therapie aufgetretenen unerwünschten CV-Ereignisse (TEAE) in der gepoolten, placebokontrollierten Population der Phase 2/3 war gering.4

Signifikant mehr TEAE wurden von mit Lasmiditan behandelten Patienten (n = 77, 1,6 %) berichtet als von Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (n = 13, 0,6 %; p < 0,001).4 

Die Häufigkeit von CV-TEAE war in der standardisierten Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)-Abfrage (SMQ) für Herzrhythmusstörung am höchsten, und zwar hauptsächlich aufgrund von folgenden Ereignissen:

• Palpitationen (Lasmiditan n = 41, 0,9 % vs. Placebo n = 8, 0,4 %)
• Tachykardie (Lasmiditan n = 9, 0,2 % vs. Placebo n = 0) und
• Herzfrequenz erhöht (Lasmiditan n = 8, 0,2 % vs. Placebo n = 2, 0,1 %).4

Die wahrscheinlichen CV-TEAE waren bei den mit Lasmiditan behandelten Patienten signifikant höher als bei den mit Placebo behandelten Patienten (sowohl bei Patienten ohne als auch mit ≥ 1 CV-Risikofaktor).4

Patienten mit ≥ 1 CV-Risikofaktoren zu Studienbeginn berichteten am häufigsten über wahrscheinliche CV-TEAE im Vergleich zu Patienten mit 0, ≥ 2, ≥ 3 oder ≥ 4 Risikofaktoren.4

Die wahrscheinlichen CV-TEAE, die bei Patienten mit ≥ 1, ≥ 2 oder ≥ 3 CV-Risikofaktoren beobachtet wurden, waren

• Palpitationen,
• Bauchschmerzennalschmerz und
• Atemnot.4

Individuelle mögliche bevorzugte CV-TEAE-Begriffe, die mit statistisch höherer Häufigkeit berichtet wurden, waren

• Palpitationen bei mit Lasmiditan behandelten Patienten mit ≥ 1 CV-Risikofaktoren (p = 0,043) und
• erhöhte Herzfrequenz bei mit Placebo behandelten Patienten mit ≥ 2 CV-Risikofaktoren (p = 0,028).4

Bei keinem der möglichen CV-TEAE wurde zwischen den 100- und 200-mg-Dosen von Lasmiditan eine statistische Dosis-Wirkungs-Beziehung

• basierend auf CV-Risikofaktoren insgesamt
• mit zunehmender Anzahl von Risikofaktoren oder
• für einzelne TEAE beobachtet.4

Die Zusammenfassung möglicher CV-TEAE, analysiert nach CV-Risikofaktoren, ist in Zusammenfassung der möglichen CV-TEAE nach CV-Risikofaktor-Kategorien zu Studienbeginn: Gepoolte, placebokontrollierte Analysepopulation der Phase 2/3 dargestellt.

Neben den TEAE wurden auch alle wahrscheinlichen kardiovaskulären unerwünschten Ereignisse unabhängig vom zeitlichen Zusammenhang mit der Dosierung analysiert.4

In der gepoolten, placebokontrollierten Analysepopulation der Phase 2/3 unterschied sich die statistische Häufigkeit möglicher CV-AE zwischen Lasmiditan und Placebo weder bei Vorhandensein noch bei Abwesenheit von CV-Risikofaktoren auf SMQ-Ebene.4 In beiden Behandlungsgruppen traten mögliche CV-AE am häufigsten bei Vorliegen eines kardiovaskulären Risikofaktors von ≥ 1 CV-Risikofaktoren auf (Lasmiditan: n = 88, 1,8 % vs. Placebo: n = 25, 1,2 %).

Individuelle Vorzugsbegriffe für mögliche CV-AE, die mit statistisch höherer Häufigkeit berichtet wurden, waren

• Tachykardie bei Vorliegen von ≥ 1 CV-Risikofaktoren (p = 0,049) bei den mit Lasmiditan behandelten Patienten und
• erhöhte Herzfrequenz bei Vorhandensein von ≥ 2 CV-Risikofaktoren (p = 0,028) bei mit Placebo behandelten Patienten.4