Kam es während der Emgality® (Galcanezumab) Behandlung zu allergischen Reaktionen?

Wurden bei mit Emgality® (Galcanezumab) behandelten Patienten allergische Reaktionen beobachtet? 

Es wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Fälle von Anaphylaxie, Angioödem und Urtikaria berichtet. Falls eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, sollte die Behandlung mit Galcanezumab sofort beendet und eine geeignete Therapie begonnen werden.

Informationen aus der Fachinformation

Galcanezumab ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Polysorbat 80, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke) kontraindiziert.¹

Es wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Fälle von Anaphylaxie, Angioödem und Urtikaria berichtet. Falls eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, sollte die Behandlung mit Galcanezumab sofort beendet und eine geeignete Therapie begonnen werden.¹

Basierend auf spontanen Berichten nach der Markteinführung bis zum 27. März 2020

• wurden anaphylaktische Reaktion und Angioödem sehr selten berichtet (<0,01 %), und

• Hautausschlag wurde selten berichtet (≥0,01 % und <0,1 %).²

Nach der Markteinführung erfolgte Meldungen zu Überempfindlichkeit werden separat zusammengefasst in Abschnitt Spontane Meldungen nach der Markteinführung.

Schmerzen oder Reaktionen an der Injektionsstelle

Schmerzen an der Injektionsstelle und Reaktionen an der Injektionsstelle sind sehr häufige Nebenwirkungen von Galcanezumab.

• Schmerzen an der Injektionsstelle wurden von 10,1 % und 11,6 % der Patienten berichtet, die 120 mg bzw. 240 mg Galcanezumab erhielten.

• Reaktionen an der Injektionsstelle wurden von 9,9 % und 14,5 % der Patienten berichtet, die 120 mg bzw. 240 mg Galcanezumab erhielten.¹

Bei den Reaktionen an der Injektionsstelle waren dies die am häufigsten berichteten Begriffe (≥1 %):

• Reaktionen an der Injektionsstelle

• Erytheme an der Injektionsstelle

• Pruritus an der Injektionsstelle

• Blutergüsse an der Injektionsstelle

• Schwellungen an der Injektionsstelle¹

Die meisten Ereignisse im Zusammenhang mit der Injektionsstelle waren leicht bis mittelschwer. Weniger als 0,5 % der Patienten, die Galcanezumab während der Phase-3-Studien bekommen hatten, brachen die Behandlung aufgrund einer Reaktion an der Injektionsstelle ab.¹

Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle wurden innerhalb von 1 Tag berichtet und verschwanden im Durchschnitt innerhalb von 5 Tagen.¹

Bei 86 % der Patienten, die von Schmerzen an der Injektionsstelle berichteten, trat das Ereignis innerhalb von 1 Stunde nach der Injektion auf und endete durchschnittlich innerhalb eines Tages. Ein Prozent der Patienten, die Galcanezumab während der Phase-3-Studien erhielten, berichteten über starke Schmerzen an der Injektionsstelle.¹

Pruritus

Pruritus ist eine häufige Nebenwirkung von Galcanezumab. Pruritus wurde von 0,7 % und 1,2 % der Patienten berichtet, die 120 mg bzw. 240 mg Galcanezumab erhielten.¹

Urtikaria

Urtikaria ist eine gelegentliche Nebenwirkung von Galcanezumab. Urtikaria wurde von 0,3 % und 0,1 % der Patienten berichtet, die 120 mg bzw. 240 mg Galcanezumab erhielten.¹

Urtikaria kam gelegentlich vor. In klinischen Studien mit Galcanezumab wurden schwere Fälle von Urtikaria berichtet.¹

Überempfindlichkeitsereignisse in den klinischen Studien

Galcanezumab wurde im Rahmen der Migräne-Prophylaxe untersucht.^3-7 Ein kurzer Überblick über die doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien finden Sie in Anhang.

Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen monoklonale Antikörper oder therapeutische Proteine in der Vorgeschichte wurden vom klinischen Entwicklungsprogramm ausgeschlossen. Daher ist nicht bekannt, ob eine frühere Überempfindlichkeit gegen ein anderes biologisches Produkt einen Risikofaktor für die Behandlung mit Galcanezumab darstellt.² Überempfindlichkeit ist weder vorhersehbar noch vermeidbar. Es wurde keine Korrelation mit der Antikörperbildung beobachtet.

Der therapeutische Einsatz von Proteinen einschließlich monoklonaler Antikörper kann mit Überempfindlichkeitsereignissen einhergehen.⁸Aus diesem Grund wurden Patienten in den Phase-3-Studien sorgfältig auf solche Ereignisse überwacht, um das Potenzial für Überempfindlichkeit beim Einsatz von Galcanezumab zu untersuchen.² 

Überempfindlichkeitsereignisse in den Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe

Zusammenfassung der Überempfindlichkeitsereignisse in den Studien zur Migräne-Prophylaxe

Beachten Sie, dass auch die Ergebnisse einer Erhaltungsdosis von einmal monatlich 240 mg Galcanezumab in dieser Stellungnahme enthalten sind. Obwohl diese Dosis in Pivot-Studien getestet wurde, wurde sie nicht zugelassen und wird daher nicht empfohlen.

Überempfindlichkeitsereignisse traten bei Patienten, die mit Galcanezumab behandelt wurden, häufiger auf als mit Placebo (Tabelle 1).⁹ Bei Betrachtung aller mit Galcanezumab behandelten Patienten während aller Behandlungsphasen war die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsereignissen mit der Häufigkeit vergleichbar, die während der doppelblinden Behandlungsphase beobachtet wurde.²

Auf die meisten Ereignisse traf Folgendes zu

• Sie waren nicht schwerwiegend.

• Sie waren leicht oder mittelschwer ausgeprägt.

• Sie führten nicht zum Absetzen von Galcanezumab.^2,9 

In den Studien zur Migräne-Prophylaxe wurden keine Anaphylaxie-Ereignisse berichtet.⁹

Der zeitliche Verlauf von Überempfindlichkeitsereignissen schien bei den mit Galcanezumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo nicht anders zu sein, und es gab keine ansteigende Tendenz bei den Überempfindlichkeitsereignissen mit einer zunehmenden Behandlungsdauer von bis zu 12 Monaten.²

Tabelle 1. Überblick über wahrscheinliche Überempfindlichkeitsereignisse nach medizinischer Überprüfung: Doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe (EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN)²

Bevorzugter Begriffa	PBO N = 1451 n (%)	GMB 120 mg N = 705 n (%)	GMB 240 mg N = 730 n (%)
Sofort (am Tag der Verabreichung)
Kontaktdermatitis	1 (0,07)	0 (0,00)	0 (0,00)
Überempfindlichkeit an der Injektionsstelle	0 (0,00)	1 (0,14)	1 (0,14)
Ausschlag an der Injektionsstelle	2 (0,14)	3 (0,43)	3 (0,41)
Urtikaria an der Injektionsstelle	1 (0,07)	1 (0,14)	1 (0,14)
Allergischer Pruritus	0 (0,00)	1 (0,14)	0 (0,00)
Ausschlag	1 (0,07)	0 (0,00)	1 (0,14)
Urtikaria	0 (0,00)	2 (0,28)bc	0 (0,00)
Nicht sofort (Jenseits des Tages der Arzneimittelverabreichung)
Bronchospasmus	1 (0,07)	0 (0,00)	0 (0,00)
Allergische Konjunktivitis	1 (0,07)	0 (0,00)	0 (0,00)
Allergische Dermatitis	0 (0,00)	3 (0,43)b	0 (0,00)
Atopische Dermatitis	1 (0,07)	0 (0,00)	1 (0,14)
Kontaktdermatitis	3 (0,21)	3 (0,43)	4 (0,55)
Arzneimittelüberempfindlichkeit	1 (0,07)	0 (0,00)	0 (0,00)
Ekzem	3 (0,21)	1 (0,14)	2 (0,27)
Augenallergie	0 (0,00)	1 (0,14)	0 (0,00)
Überempfindlichkeit	0 (0,00)	3 (0,43)b	2 (0,27)b
Überempfindlichkeit an der Injektionsstelle	0 (0,00)	0 (0,00)	2 (0,27)b
Ausschlag an der Injektionsstelle	0 (0,00)	4 (0,57)b	2 (0,27)b
Ausschlag	14 (0,96)	5 (0,71)	6 (0,82)
Erythematöser Hautausschlag	1 (0,07)	0 (0,00)	1 (0,14)
Generalisierter Ausschlag	1 (0,07)	1 (0,14)	1 (0,14)
Makulo-papulöser Ausschlag	1 (0,07)	1 (0,14)	0 (0,00)
Papulosquamöser Ausschlag	0 (0,00)	1 (0,14)	1 (0,14)
Ausschlag mit Juckreiz	0 (0,00)	2 (0,28)b	1 (0,14)
Allergische Rhinitis	3 (0,21)	3 (0,43)	4 (0,55)
Urtikaria	5 (0,34)	1 (0,14)	1 (0,14)

Abkürzungen: GMB = Galcanezumab; MedDRA = medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities); PBO = Placebo.

^a Identifiziert durch eine standardisierte MedDRA-Abfrage mit engen Suchbegriffen (Version 19.1).

^b p ≤ 0,05 gegenüber Placebo.

^c Als nicht schwerwiegende Urtikaria berichtete Fälle.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in Studien zur Migräne-Prophylaxe

In den Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe trat bei keinem Patienten in einer Behandlungsgruppe eine sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion als SAE auf.²

Zwei schwerwiegende Fälle von Urtikaria traten während der offenen Phase und Nachbehandlungsphase von REGAIN auf. Keiner der Patienten

• berichtete über andere Symptome in diesem Zusammenhang oder

• hatte einen positiven Test auf während der Therapie aufgetretene Anti-Arzneimittel-Antikörper.⁹ 

Behandlungsabbrüche aufgrund von unerwünschten Überempfindlichkeitsereignissen in den Migräne-Prophylaxestudien

Bei 5 Patienten wurde die Behandlung aufgrund eines wahrscheinlichen Überempfindlichkeitsereignisses abgebrochen. Davon waren

• je 2 Patienten in den Gruppen mit 120 mg und 240 mg Galcanezumab und

• 1 Patient in der Placebo-Gruppe.²

Bei den Ereignissen, die bei Patienten unter Galcanezumab zu einem Behandlungsabbruch führten, handelte es sich um Folgendes:

• generalisierter Ausschlag und juckender Ausschlag in der Gruppe mit 120 mg Galcanezumab sowie

• Dyspnoe und Überempfindlichkeit in der Gruppe mit 240 mg Galcanezumab.⁹

Von >1 Patienten wurde kein Ereignis berichtet, das zum Behandlungsabbruch führte, und alle Ereignisse klangen wieder ab. Bei allen Ereignissen wurden unterstützende Therapiemaßnahmen ergriffen.²

Überempfindlichkeitsereignisse bei Patienten mit behandlungsresistenter Migräne: CONQUER-Studie

Der Unterschied bei der Häufigkeit von während der Therapie aufgetretenen wahrscheinlichen Überempfindlichkeitsereignissen war bei der Galcanezumab- und der Placebo-Behandlungsgruppe während der Doppelblindbehandlung in der CONQUER-Studie nicht signifikant: Tabelle 2.²

Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die Ereignisse waren nicht schwerwiegend und es gab keine bestätigten Fälle von anaphylaktischen Reaktionen während der doppelblinden und offenen Behandlung.²

Abbrüche aufgrund eines Überempfindlichkeitsereignisses wurden gemeldet von

• 1 mit Galcanezumab behandelten Patienten während einer doppelblinden Behandlung (generalisierter Hautausschlag) und

• 1 mit Galcanezumab behandelten Patienten während der offenen Behandlung (Ausschlag am Oberkörper).²

Tabelle 2. Überblick über wahrscheinliche Überempfindlichkeitsereignisse nach medizinischer Überprüfung: Doppelblinde Behandlungsphase der CONQUER-Studie²

Bevorzugter Begriffa	PBO n = 230 n (%)	GMB 120 mg n = 232 n (%)
Innerhalb von 24 Stunden
Ausschlag	1 (0,43)	0 (0,00)
Urtikaria	1 (0,43)	0 (0,00)
Nach 24 Stunden
Ekzem	1 (0,43)	0 (0,00)
Überempfindlichkeit an der Injektionsstelle	0 (0,00)	1 (0,43)
Ausschlag	2 (0,87)	3 (1,29)
Generalisierter Ausschlag	0 (0,00)	1 (0,43)
Makulöser Ausschlag	1 (0,43)	0 (0,00)
Allergische Rhinitis	2 (0,87)	1 (0,43)
Toxischer Hautausschlag	0 (0,00)	1 (0,43)

Abkürzungen: GMB = Galcanezumab; MedDRA = medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities); PBO = Placebo.

^a Identifiziert durch eine standardisierte MedDRA-Abfrage mit engen Suchbegriffen (Version 22.0).

Überempfindlichkeitsereignisse in der offenen Sicherheitsstudie der Phase 3 bei Patienten mit Migräne

Galcanezumab (120 mg bzw. 240 mg) wurde auch in einer offenen, 12-monatigen Sicherheitsstudie der Phase 3 bei 270 Patienten mit episodischer oder chronischer Migräne untersucht.⁷ 

Die Inzidenz von TEAEs im Zusammenhang mit Überempfindlichkeitsereignissen war bei den Galcanezumab-Dosisgruppen während der offenen Behandlung ähnlich: Tabelle 3.²

Die Ereignisse waren nicht schwerwiegend und leicht oder mittelschwer. Ein Patient brach aufgrund eines Überempfindlichkeitsereignisses mit Hautausschlag die Behandlung ab, und es gab keine bestätigten Fälle einer anaphylaktischen Reaktion.²

Von den 10 während der Therapie aufgetretenen Überempfindlichkeitsereignissen, bei denen ein Reaktionszeitpunkt verfügbar war, umfassten Ereignisse, die am Tag der Injektion auftraten

• Hautausschlag (n = 2)

• Urtikaria an der Injektionsstelle (n = 1) und

• Pruritus (n = 1).²

Alle anderen Ereignisse traten nach dem Tag der Injektion auf.²

Tabelle 3. Überblick über wahrscheinliche Überempfindlichkeitsereignisse nach medizinischer Überprüfung: Offene Sicherheitsstudie²

Bevorzugter Begriffa	GMB 120 mg n = 129 n (%)	GMB 240 mg n = 141 n (%)
Allergische Dermatitis	2 (1,55)	0 (0,00)
Überempfindlichkeit	1 (0,78)	0 (0,00)
Ausschlag an der Injektionsstelle	1 (0,78)	1 (0,71)
Urtikaria an der Injektionsstelle	1 (0,78)	0 (0,00)
Allergischer Pruritus	0 (0,00)	1 (0,71)
Ausschlag	1 (0,78)	1 (0,71)
Generalisierter Ausschlag	0 (0,00)	1 (0,71)
Makulo-papulöser Ausschlag	0 (0,00)	1 (0,71)
Allergische Rhinitis	1 (0,78)	1 (0,71)
Hautreaktion	0 (0,00)	1 (0,71)
Urtikaria	1 (0,78)	1 (0,71)

Abkürzungen: GMB = Galcanezumab; MedDRA = Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities).

^a Identifiziert durch eine standardisierte MedDRA-Abfrage mit engen Suchbegriffen (Version 19.1).

Spontane Meldungen nach der Markteinführung

Basierend auf spontanen Berichten nach der Markteinführung bis zum 27. März 2020

• wurden anaphylaktische Reaktion und Angioödem sehr selten berichtet (<0,01 %), und

• Hautausschlag wurde selten berichtet (≥0,01 % und <0,1 %).²

Bis zum 27. März 2020 wurden in der Datenbank zu spontanen AE von Eli Lilly and Company Fälle nach der Markteinführung gemeldet, die mit Überempfindlichkeit vereinbar waren. In keinem dieser Fälle wurde über einen tödlichen Ausgang berichtet.²

Fälle nach der Markteinführung im Zusammenhang mit Anaphylaxie, Angioödem und Hautausschlag bis zum 27. März 2019 sind zusammengefasst in Tabelle 4. Diese spezifischen Informationen sind für den Berichtszeitraum bis zum 27. März 2020 nicht verfügbar.

Tabelle 4. Fälle nach der Markteinführung von Galcanezumab im Zusammenhang mit Anaphylaxie, Angioödem und Hautausschlag (bis zum 27. März 2019)²

	Zeitpunkt	Einzelheiten
Anaphylaxie	Das Ereignis trat in den meisten Fällena unmittelbar auf.	In den meisten Fällen gingen die Patienten in die Notaufnahme oder wurden im Krankenhaus stationär aufgenommen.   In mehreren Fällen hatte der Patient eine Vorgeschichte von Allergien.
Angioödem	Das Ereignis trat in den meisten Fällen nichtb unmittelbar auf. In mehreren Fällen war die Zeit bis zum Auftreten unbekannt.	Die Mehrzahl der Fälle war nicht schwerwiegend und einige Fälle waren schwerwiegend (Halsschwellung und Gesichtsschwellung).   Einige Fälle wurden mit zugrunde liegenden entzündlichen/infektiösen Zuständen oder einem möglichen Insektenstich verwechselt.
Ausschlag	Die Informationen zum Zeitpunkt wurden in den meisten Fällen nicht gemeldet oder nicht genau. In einigen Fällen wurde berichtet, dass der Ausschlag an dem Tag, an dem die Anfangs- oder Ladedosis verabreicht wurde (Minuten oder Stunden nach den Injektionen), oder an den folgenden Tagen auftrat. In einigen anderen Fällen trat der Ausschlag zum Zeitpunkt der nachfolgenden monatlichen Dosen auf.	Alle Hautausschläge wurden als nicht schwerwiegend gemeldet. Die meisten Ereignisse wurden lediglich als Hautausschlag gemeldet, in einigen Fällen wurden jedoch auch generalisierte, juckende, erythematöse, makuläre, vesikuläre und papulöse Hautausschläge gemeldet.

^a Sofort = innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung von Galcanezumab.

^b Nicht sofort = tritt länger als 24 Stunden nach der Verabreichung von Galcanezumab auf

Nach der Markteinführung erhobene Daten repräsentieren nicht notwendigerweise die Rate des Auftretens eines AE in einer behandelten Population, sondern sie stellen eine Melderate eines bestimmten AE an das Unternehmen dar. Spontanmeldungen von AE können sehr variabel sein und stellen keine angemessen kontrollierten klinischen Informationen dar, auf die sich eine Beurteilung der Frage stützen könnte, ob ein bestimmtes Arzneimittel der ursächliche Auslöser eines Ereignisses ist.¹⁰

Spontane Meldungen haben nur begrenzten Nutzen aufgrund von

• fehlender Kontrolle der Population

• fehlenden Meldungen oder Beeinträchtigungen bei der Meldung und

• fehlenden oder unvollständigen Informationen über die medizinische Vorgeschichte oder Begleitmedikationen.¹⁰

Referenzen

1. Emgality [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

4. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

5. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

6. Mulleners WM, Kim B, Láinez MJA, et al. A phase 3, placebo-controlled study of galcanezumab in patients with treatment-resistant migraine: results from the 3-month, double-blind treatment phase of the CONQUER study. J Neurol Sci. 2019;405(suppl):128. World Congress of Neurology abstract WCN19-2248. https://doi.org/10.1016/j.jns.2019.10.1817

7. Camporeale A, Kudrow D, Sides R, et al. A phase 3, long-term, open-label safety study of galcanezumab in patients with migraine. BMC Neurology. 2018;18(1):188. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-018-1193-2

8. Levin M, Silberstein SD, Gilbert R, et al. Basic considerations for the use of monoclonal antibodies in migraine. Headache. 2018;58(10):1689-1696. http://dx.doi.org/10.1111/head.13439

9. Bangs ME, Kudrow D, Wang S, et al. Safety and tolerability of monthly galcanezumab injections in patients with migraine: integrated results from migraine studies. BMC Neurology. 2020;20(1):25. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-020-1609-7. Published correction appears in BMC Neurology. 2020;20(1):90. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-020-01675-7

10. Goldman SA. Limitations and strengths of spontaneous reports data. Clin Ther. 1998;20(suppl 3):C40-C44. http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(98)80007-6

Glossar

AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event)

SAE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (serious adverse event)

TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment emergent adverse event)

Anhang

Überblick über die doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe

Galcanezumab wurde in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien bei erwachsenen Patienten zur Vorbeugung gegen Folgendes untersucht:

• episodische Migräne (EVOLVE-1 und EVOLVE-2)^4,5 und

• chronische Migräne (REGAIN).³

Die Studiendauer betrug

• 6 Monate für die Prophylaxe von episodischer Migräne^4,5 und

• 3 Monate für die Prophylaxe von chronischer Migräne mit einer optionalen 9-monatigen offenen Verlängerungsphase.³ 

Die Patienten wurden zu Beginn der doppelblinden Behandlung in einem Verhältnis von 2:1:1 randomisiert für den Erhalt monatlicher subkutaner Injektionen von 

• Placebo

• 120 mg Galcanezumab mit einer Aufsättigungsdosis von 240 mg oder

• 240 mg Galcanezumab.^3-5 

CONQUER war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Galcanezumab bei erwachsenen Patienten mit episodischer oder chronischer Migräne untersucht wurde, die von vorhergehenden prophylaktischen Behandlungen für Migräne nicht profitiert hatten.⁶

CONQUER umfasste eine doppelblinde Behandlungsperiode mit einer Dauer von 3 Monaten mit einer optionalen 3-monatigen offenen Verlängerungsphase.⁶

Die Patienten wurden zu Beginn der doppelblinden Behandlung in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert zum Erhalt monatlicher subkutaner Injektionen von Placebo oder 120 mg Galcanezumab mit einer Aufsättigungsdosis von 240 mg zugeteilt.⁶