Retsevmo® Selpercatinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Könnten Leberenzyme durch Retsevmo® (Selpercatinib) beeinflusst werden?

In LIBRETTO-001 wurden Erhöhungen von AST und/oder ALT beobachtet. Es wurde auch ein vorübergehender Anstieg des Gesamtbilirubins und der alkalischen Phosphatase beobachtet.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bei Patienten, die Selpercatinib erhielten, wurde über eine ALT-Erhöhung Grad ≥ 3 und eine AST-Erhöhung Grad ≥ 3 berichtet.  ALT und AST sollten überwacht werden

  •  vor Beginn der Selpercatinib-Therapie

  • alle 2 Wochen während der ersten 3 Monate der Behandlung

  • monatlich für die nächsten 3 Monate der Behandlung und

  • ansonsten wie klinisch indiziert.1

 Basierend auf der Höhe des ALT- oder AST-Anstiegs kann eine Selpercatinib-Dosisanpassung erforderlich sein.1

Dosisänderungen für erhöhte AST und/oder ALT

Die engmaschige Überwachung von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist wichtig.  Es ist keine Dosisanpassung für Patienten mit leichter (Child‑Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child‑Pugh Klasse-B) Leberfunktionseinschränkung erforderlich.1

Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Klasse C) sollten mit 80 mg Selpercatinib zweimal täglich behandelt werden.1

Dosisänderungen, die spezifisch für einen Anstieg der AST- und ALT-Werte auf Grad ≥ 3 sind, sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1. Dosisänderungen für erhöhte AST und/oder ALT

Grada

Dosisanpassung

3 und 4 

 

  • Behandlung unterbrechen bis zum Rückgang der Toxizität auf den Ausgangswert. Wiedereinnahme mit einer um 2 Stufen reduzierten Dosis beginnen.

  • Wenn Selpercatinib mindestens 2 Wochen ohne wiederkehrende Erhöhung von ALT oder AST vertragen wurde, Erhöhung der Dosis um 1 Stufe.

  • Wenn Selpercatinib mindestens 4 Wochen lang ohne wiederkehrende Erhöhung vertragen wird, Erhöhung der Dosis auf die Dosis, die vor dem Auftreten der Grad 3 oder Grad 4 AST- oder ALT-Erhöhung eingenommen wurde.

  • Dauerhaftes Absetzen von Selpercatinib, wenn ALT oder AST Erhöhung Grad 3 oder 4 wiederholt auftritt trotz Dosisanpassungen.

Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase; CTCAE = allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

a Grad definiert durch CTCAE-Kriterien.

Klinische Studie LIBRETTO-001

LIBRETTO-001 ist eine multizentrische, offene Phase-1/2-Studie mit oraler Verabreichung von Selpercatinib bei Patienten mit RET-Fusions-positiven soliden Tumoren, RET-mutiertem MTC und anderen Tumoren mit RET-Aktivierung.1-4

Zu den Einschlusskriterien gehörte eine adäquate Leberfunktion, definiert als

  • ALT und AST ≤ 2,5-mal ONG oder ≤ 5-mal ONG mit dokumentierter Leberbeteiligung (wie Lebermetastasen oder primärer Gallentumor) und

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-mal ONG oder ≤ 3-mal ONG mit dokumentierter Leberbeteiligung (Patienten mit Morbus Gilbert konnten mit vorheriger Genehmigung des Sponsors aufgenommen werden).5

In der Phase-1/2-Studie wurden einige, aber nicht alle Patienten zuvor mit ICI behandelt. Eine vorherige ICI-Therapie kann bei diesen Patienten ein beitragender Faktor sein.5

ALT und AST-Erhöhungen

Schwerwiegende hepatische Nebenwirkungen traten bei etwa 3 % der mit Selpercatinib behandelten Patienten auf. In der Gesamtbevölkerung (N = 746) trat bei 33 % der Patienten eine erhöhte AST auf, einschließlich Ereignissen des Grades 3 oder 4 bei 9 % der Patienten. Eine erhöhte ALT trat bei 33 % der Patienten auf, einschließlich Ereignissen des Grades 3 oder 4 bei 10 %.5

Tabelle 2. Erhöhungen von ALT und AST nach CTCAE-Grad in der LIBRETTO-001-Population5

 

CTCAE-Grada
(N = 746)
b

Bevorzugter Begriff, %

Alle

1

2

3

4

ALT erhöht

33

17

6

9

1

AST erhöht

33

19

6

8

1

Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase; CTCAE = allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

a Grad definiert durch CTCAE-Kriterien.

b Datenstichtag im März 2020.

Es gab 9 Ereignisse von erhöhter ALT und 9 Ereignisse von erhöhter AST, die als arzneimittelbedingte SAE angesehen wurden.5

Dosisänderungen in der klinischen Studie LIBRETTO-001

Ereignisse erhöhter ALT/AST waren der häufigste Grund für eine Unterbrechung und Reduzierung der Dosis, wie beschrieben in Tabelle 3.5

Tabelle 3. Änderungen des Dosierungsplans in der klinischen Studie LIBRETTO-001 aufgrund von ALT- oder AST-Erhöhungen5

Änderung des Dosierungsplans, n (%)a

ALT
erhöht

AST
erhöht

Unterbrechung

42 (6)

37 (5)

Reduktion

53 (7)

48 (6)

Abbruch

3 (< 1)

2 (< 1) 

Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase.

a Datenstichtag im März 2020.

Andere Leberenzyme

Bei 91 Patienten (12 %) wurde über während der Therapie aufgetretene Erhöhungen der alkalischen Phosphatase berichtet. Die meisten während der Therapie aufgetretenen Erhöhungen waren vom Grad 1 oder 2 (n = 81). Es gab ein Grad-4-Ereignis.5

Dosisänderungen aufgrund erhöhter alkalischen Phosphatase im Blut waren 6 (1 %) Unterbrechungen und 4 (1 %) Reduktionen. Es gab keine Abbrüche aufgrund einer erhöhten alkalischen Phosphatase im Blut.5

Bei 91 Patienten (12 %) wurden während der Therapie aufgetretene AE von Blutbilirubin und Hyperbilirubinämie beobachtet. Die meisten Erhöhungen (n = 80) waren vom Grad 1 und 2. Es wurde eine Bilirubin-Erhöhung des Grades 4 im Blut beobachtet.5

Dosisänderungen aufgrund von erhöhtem Bilirubin im Blut und Hyperbilirubinämie waren

  • Unterbrechung, 12 (3 %)

  • Reduktion, 4 (1 %) und

  • Abbruch, (1 Patient).5

Hy'sches Gesetz

Keiner der Patienten mit erhöhten Leberenzymen erfüllte die Kriterien des Hy'schen Gesetzes für arzneimittelinduzierte Leberschäden.5

ALT/AST-AE-Kriterien

Erhöhungen von ALT und AST wurden von CTCAE (Version 4.03) lokal eingestuft als

  • > ONG bis 3-fache ONG (Grad 1)

  • > 3- bis 5-fache ONG (Grad 2)

  • > 5- bis 20-fache ONG (Grad 3) und

  • > 20-fache ONG (Grad 4).

Diese Erhöhungen beziehen sich auf ein Vielfaches der ONG, die von der örtlichen Laboreinrichtung, die den Test durchführt, festgelegt wurde.6

Basierend auf den bisher verfügbaren Selpercatinib-Informationen wurden erhöhte ALT und AST als unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse identifiziert.5

Die Cluster-Begriffe umfassen bevorzugte MedDRA-Begriffe für die Meldung von AE und wurden definiert als

  • ALT erhöht

    • Alanin-Aminotransferase erhöht

    • Alaninaminotransferase anomal und

  • AST erhöht

    • Aspartataminotransferase erhöht

    • Aspartataminotransferase anomal.5

Referenzen

1. Retsevmo [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Phase 1/2 study of LOXO-292 in patients with advanced solid tumors, RET fusion-positive solid tumors, and medullary thyroid cancer (LIBRETTO-001). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03157128. Updated July 2, 2020. Accessed January 25, 2020. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03157128

3. Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of selpercatinib in RET-altered thyroid cancers. N Engl J Med. 2020;383(9):825-835. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005651

4. Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020;383(9):813-824. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005653

5. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

6. US Department of Health and Human Services; National Institutes of Health and National Cancer Institute. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE). Version 4.03. https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_8.5x11.pdf. Published May 28, 2009. Updated June 14, 2010. Accessed January 30, 2020.

Glossar

AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event)

ALT = Alaninaminotransferase 

AST = Aspartataminotransferase

CTCAE = allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

ICI = Immun-Checkpoint-Inhibitor

MedDRA = medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities)

MTC = medulläres Karzinom der Schilddrüse (medullary thyroid carcinoma)

RET = während der Transfektion neu geordnet (rearranged during transfection)

SAE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (serious adverse event)

ONG = obere Grenze des Normalbereichs

Datum der letzten Prüfung: 2021 M01 12


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