Könnten Leberenzyme durch Retsevmo® (Selpercatinib) beeinflusst werden?

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bei Patienten, die Selpercatinib erhielten, wurde über eine ALT-Erhöhung Grad ≥ 3 und eine AST-Erhöhung Grad ≥ 3 berichtet.  ALT und AST sollten überwacht werden

•  vor Beginn der Selpercatinib-Therapie

• alle 2 Wochen während der ersten 3 Monate der Behandlung

• monatlich für die nächsten 3 Monate der Behandlung und

• ansonsten wie klinisch indiziert.¹

 Basierend auf der Höhe des ALT- oder AST-Anstiegs kann eine Selpercatinib-Dosisanpassung erforderlich sein.¹

Dosisänderungen für erhöhte AST und/oder ALT

Die engmaschige Überwachung von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist wichtig.  Es ist keine Dosisanpassung für Patienten mit leichter (Child‑Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child‑Pugh Klasse-B) Leberfunktionseinschränkung erforderlich.¹

Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Klasse C) sollten mit 80 mg Selpercatinib zweimal täglich behandelt werden.¹

Dosisänderungen, die spezifisch für einen Anstieg der AST- und ALT-Werte auf Grad ≥ 3 sind, sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1. Dosisänderungen für erhöhte AST und/oder ALT

Grada

Dosisanpassung

3 und 4

Behandlung unterbrechen bis zum Rückgang der Toxizität auf den Ausgangswert. Wiedereinnahme mit einer um 2 Stufen reduzierten Dosis beginnen. Wenn Selpercatinib mindestens 2 Wochen ohne wiederkehrende Erhöhung von ALT oder AST vertragen wurde, Erhöhung der Dosis um 1 Stufe. Wenn Selpercatinib mindestens 4 Wochen lang ohne wiederkehrende Erhöhung vertragen wird, Erhöhung der Dosis auf die Dosis, die vor dem Auftreten der Grad 3 oder Grad 4 AST- oder ALT-Erhöhung eingenommen wurde. Dauerhaftes Absetzen von Selpercatinib, wenn ALT oder AST Erhöhung Grad 3 oder 4 wiederholt auftritt trotz Dosisanpassungen.

Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase; CTCAE = allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

^a Grad definiert durch CTCAE-Kriterien.

Klinische Studie LIBRETTO-001

LIBRETTO-001 ist eine multizentrische, offene Phase-1/2-Studie mit oraler Verabreichung von Selpercatinib bei Patienten mit RET-Fusions-positiven soliden Tumoren, RET-mutiertem MTC und anderen Tumoren mit RET-Aktivierung.^1-4

Zu den Einschlusskriterien gehörte eine adäquate Leberfunktion, definiert als

• ALT und AST ≤ 2,5-mal ONG oder ≤ 5-mal ONG mit dokumentierter Leberbeteiligung (wie Lebermetastasen oder primärer Gallentumor) und

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5-mal ONG oder ≤ 3-mal ONG mit dokumentierter Leberbeteiligung (Patienten mit Morbus Gilbert konnten mit vorheriger Genehmigung des Sponsors aufgenommen werden).⁵

In der Phase-1/2-Studie wurden einige, aber nicht alle Patienten zuvor mit ICI behandelt. Eine vorherige ICI-Therapie kann bei diesen Patienten ein beitragender Faktor sein.⁵

ALT und AST-Erhöhungen

Schwerwiegende hepatische Nebenwirkungen traten bei etwa 3 % der mit Selpercatinib behandelten Patienten auf. In der Gesamtbevölkerung (N = 746) trat bei 33 % der Patienten eine erhöhte AST auf, einschließlich Ereignissen des Grades 3 oder 4 bei 9 % der Patienten. Eine erhöhte ALT trat bei 33 % der Patienten auf, einschließlich Ereignissen des Grades 3 oder 4 bei 10 %.⁵

Tabelle 2. Erhöhungen von ALT und AST nach CTCAE-Grad in der LIBRETTO-001-Population⁵

	CTCAE-Grada (N = 746)b
Bevorzugter Begriff, %	Alle	1	2	3	4
ALT erhöht	33	17	6	9	1
AST erhöht	33	19	6	8	1

Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase; CTCAE = allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

^a Grad definiert durch CTCAE-Kriterien.

^b Datenstichtag im März 2020.

Es gab 9 Ereignisse von erhöhter ALT und 9 Ereignisse von erhöhter AST, die als arzneimittelbedingte SAE angesehen wurden.⁵

Dosisänderungen in der klinischen Studie LIBRETTO-001

Ereignisse erhöhter ALT/AST waren der häufigste Grund für eine Unterbrechung und Reduzierung der Dosis, wie beschrieben in Tabelle 3.⁵

Tabelle 3. Änderungen des Dosierungsplans in der klinischen Studie LIBRETTO-001 aufgrund von ALT- oder AST-Erhöhungen⁵

Änderung des Dosierungsplans, n (%)a	ALT erhöht	AST erhöht
Unterbrechung	42 (6)	37 (5)
Reduktion	53 (7)	48 (6)
Abbruch	3 (< 1)	2 (< 1)

Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase.

^a Datenstichtag im März 2020.

Andere Leberenzyme

Bei 91 Patienten (12 %) wurde über während der Therapie aufgetretene Erhöhungen der alkalischen Phosphatase berichtet. Die meisten während der Therapie aufgetretenen Erhöhungen waren vom Grad 1 oder 2 (n = 81). Es gab ein Grad-4-Ereignis.⁵

Dosisänderungen aufgrund erhöhter alkalischen Phosphatase im Blut waren 6 (1 %) Unterbrechungen und 4 (1 %) Reduktionen. Es gab keine Abbrüche aufgrund einer erhöhten alkalischen Phosphatase im Blut.⁵

Bei 91 Patienten (12 %) wurden während der Therapie aufgetretene AE von Blutbilirubin und Hyperbilirubinämie beobachtet. Die meisten Erhöhungen (n = 80) waren vom Grad 1 und 2. Es wurde eine Bilirubin-Erhöhung des Grades 4 im Blut beobachtet.⁵

Dosisänderungen aufgrund von erhöhtem Bilirubin im Blut und Hyperbilirubinämie waren

• Unterbrechung, 12 (3 %)

• Reduktion, 4 (1 %) und

• Abbruch, (1 Patient).⁵

Hy'sches Gesetz

Keiner der Patienten mit erhöhten Leberenzymen erfüllte die Kriterien des Hy'schen Gesetzes für arzneimittelinduzierte Leberschäden.⁵

ALT/AST-AE-Kriterien

Erhöhungen von ALT und AST wurden von CTCAE (Version 4.03) lokal eingestuft als

• > ONG bis 3-fache ONG (Grad 1)

• > 3- bis 5-fache ONG (Grad 2)

• > 5- bis 20-fache ONG (Grad 3) und

• > 20-fache ONG (Grad 4).

Diese Erhöhungen beziehen sich auf ein Vielfaches der ONG, die von der örtlichen Laboreinrichtung, die den Test durchführt, festgelegt wurde.⁶

Basierend auf den bisher verfügbaren Selpercatinib-Informationen wurden erhöhte ALT und AST als unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse identifiziert.⁵

Die Cluster-Begriffe umfassen bevorzugte MedDRA-Begriffe für die Meldung von AE und wurden definiert als

• ALT erhöht

  • Alanin-Aminotransferase erhöht

  • Alaninaminotransferase anomal und

• AST erhöht

  • Aspartataminotransferase erhöht

  • Aspartataminotransferase anomal.⁵

Referenzen

1. Retsevmo [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Phase 1/2 study of LOXO-292 in patients with advanced solid tumors, RET fusion-positive solid tumors, and medullary thyroid cancer (LIBRETTO-001). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03157128. Updated July 2, 2020. Accessed January 25, 2020. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03157128

3. Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of selpercatinib in RET-altered thyroid cancers. N Engl J Med. 2020;383(9):825-835. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005651

4. Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020;383(9):813-824. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005653

5. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

6. US Department of Health and Human Services; National Institutes of Health and National Cancer Institute. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE). Version 4.03. https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_8.5x11.pdf. Published May 28, 2009. Updated June 14, 2010. Accessed January 30, 2020.

Glossar

AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event)

ALT = Alaninaminotransferase 

AST = Aspartataminotransferase

CTCAE = allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

ICI = Immun-Checkpoint-Inhibitor

MedDRA = medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities)

MTC = medulläres Karzinom der Schilddrüse (medullary thyroid carcinoma)

RET = während der Transfektion neu geordnet (rearranged during transfection)

SAE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (serious adverse event)

ONG = obere Grenze des Normalbereichs