Emgality® Galcanezumab

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Können Patienten mit vaskulären ZNS-Ereignissen in der Anamnese Emgality® (Galcanezumab) verwenden?

Die Phase-3-Studien umfassten Patienten mit ZNS-Gefäßereignissen in der Vorgeschichte. Es wurden keine Berichte über vaskuläre ZNS-TEAE bei Patienten mit vaskulären ZNS-Ereignissen in der Vorgeschichte beobachtet.

Information gemäß Fachinformation

Patienten bei denen kürzlich akute kardiovaskuläre Ereignisse (einschließlich Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, koronare Bypass-Operation, Schlaganfall, tiefe Venenthrombose) aufgetreten sind, und/oder Patienten mit einem schwerwiegenden kardiovaskulären Risiko waren von den klinischen Studien mit Galcanezumab ausgeschlossen.1

Anwendung bei Patienten mit vaskulären ZNS-Ereignissen in der Vorgeschichte in klinischen Studien der Phase 3 zur Migräne-Prophylaxe

Die Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN waren die Zulassungsstudien und die Sicherheitsergebnisse wurden integriert. Dies ergab eine gepoolte Analyse von 2886 erwachsenen Patienten, von denen insgesamt 1435 Patienten monatlich mit subkutan verabreichten Dosen von Galcanezumab (120 mg oder 240 mg) behandelt wurden.2

Weitere Details zu den Studien finden Sie in folgendem Abschnitt im Anhang: Studien zur Migräne-Prophylaxe.


Die Definition des kardiovaskulären Risikos finden Sie im Abschnitt im Anhang: .

Ergebnisse der offenen Phase-3-Sicherheitsstudie (CGAJ) werden zur Ergänzung der primären integrierten Sicherheitsanalyse aus den klinischen Studien der Phase 3 zur Migräne-Prophylaxe zur Verfügung gestellt. Die Bewertung der Sicherheit anhand des kardiovaskulären Baseline-Risikos wurde in der CONQUER-Studie nicht abgeschlossen. Gegebenenfalls werden jedoch Informationen zu ZNS-Gefäßerkrankungen bereitgestellt. 

In der 12-monatigen offenen Sicherheitsstudie (CGAJ) erhielten insgesamt 270 erwachsene Patienten monatliche Dosen Galcanezumab (120 oder 240 mg).3 In die CONQUER-Studie wurden insgesamt 462 erwachsene Patienten aufgenommen, wobei 232 Patienten monatliche Dosen von 120 mg Galcanezumab erhielten.4 

Merkmale der ZNS-Gefäßerkrankungen bei Studienbeginn

Ausschlusskriterien

Patienten wurden von den klinischen Studien der Phase 3 zur Migräne-Prophylaxe ausgeschlossen, wenn sie Folgendes hatten:

  • einen Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening (EVOLVE-1, CGAJ und CONQUER)

  • eine lebenslange Vorgeschichte mit Schlaganfällen (EVOLVE-2 und REGAIN) oder

  • andere bestehende medizinische Erkrankungen bzw. Erkrankungen in der Vorgeschichte, darunter kardiovaskuläre Erkrankungen oder klinisch signifikante Laboranomalien, die nach Einschätzung des Prüfarztes auf ein medizinisches Problem hinweisen, das die Teilnahme an der Studie ausschließen würde.5,6

ZNS-Gefäßerkrankungen bei Studienbeginn

In den Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN befanden sich bei Studienbeginn zwischen 17 % und 19 % aller Patienten in den Galcanezumab- und Placebo-Behandlungsgruppen in der Untergruppe „Ja“ für das Erkrankungsrisiko für kardiovaskuläre Erkrankungen oder hatten eine komorbide kardiovaskuläre Erkrankung oder einen Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen.6     

In Tabelle 1 sind ZNS-Gefäßerkrankungen bei Studienbeginn bei Patienten in der Risikogruppe „Ja“ für kardiovaskuläre Erkrankungen aufgeführt.5

Tabelle 1. ZNS-Gefäßerkrankungen bei Studienbeginn bei Patienten in der Risikogruppe „Ja“ für kardiovaskuläre Erkrankungen – EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN5

ZNS-Gefäßerkrankungen (SMQ)
Ischämische ZNS-Gefäßerkrankung (Sub-SMQ)

PBO
n = 269
n (%)

GMB 120 mg
n = 123
n (%)

GMB 240 mg
n = 124
n (%)

GMB, gepoolt
n = 247
n (%)

Arteriosklerose der Arteria carotisa

0 (0,0)

1 (0,81)

0 (0,0)

1 (0,40)

Erkrankung der Arteria carotisa

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,81)

1 (0,40)

Stenose der Arteria carotisa

1 (0,37)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

Stenose der Zerebralarteriena

0 (0,0)

1 (0,81)

0 (0,0)

1 (0,40)

Hirninfarkta

1 (0,37)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

CVAa

2 (0,74)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

Ischämischer Schlaganfalla

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,81)

1 (0,40)

TIAa

5 (1,86)

0 (0,0)

1 (0,81)

1 (0,40)

Abkürzungen: ZNS = Zentralnervensystem; CVA = apoplektischer Insult (cerebrovascular accident); GMB = Galcanezumab; MedDRA = Medizinisches Wörterbuch für regulatorische Aktivitäten; PBO = Placebo; SMQ = standardisierte MedDRA-Abfrage; TIA = transitorische ischämische Attacke (transient ischemic attack).

a Eng gefasster bevorzugter Begriff.

TEAE mit ZNS-Gefäßerkrankungen

In EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN und CGAJ berichtete ein mit Galcanezumab behandelter Patient über einen vorübergehenden ischämischen Anfall und ein anderer über ein intrakranielles Aneurysma. Es handelte sich bei beiden um schwere TEAE mit ZNS-Gefäßerkrankungen.5,6   

Beide Patienten befanden sich in der Untergruppe „Nein“ für kardiovaskuläre Grunderkrankungen.5

Beide Ereignisse klangen ab und die Ereignisse wurden von den primären Prüfärzten aus folgenden Gründen als nicht mit Galcanezumab in Zusammenhang stehend angesehen:

  • andere potenzielle beitragende Faktoren, und

  • unzureichende Nachweise, um einen ausreichenden Zusammenhang zwischen Galcanezumab und den TEAE zu belegen.5,6

Expositionsbereinigte Inzidenzraten

EAIR zeigen an, ob TEAE mit zunehmender Behandlungsdauer häufiger auftreten.5

In den doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien der Phase 3 zur Migräne-Prophylaxe gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Galcanezumab-Behandlungsgruppen und Placebo-Behandlungsgruppen hinsichtlich EAIR von TEAE mit ZNS-Gefäßerkrankungen (Galcanezumab gepoolt 0,19; Placebo 0,0). In den Langzeitanalysesätzen von bis zu 12 Monaten wurde kein Anstieg der EAIR für TEAE mit ZNS-Gefäßerkrankungen beobachtet.5

Die EAIR entspricht dem 100-Fachen der Anzahl der Patienten, bei denen das Ereignis auftritt, geteilt durch die ereignisspezifische Gesamtzahl der Patientenjahre mit Risiko.5

Inzidenz und Prävalenz von TIA und ischämischem Schlaganfall bei Menschen mit Migräne

CGRP ist ein starker mikrovaskulärer Vasodilatator, der im gesamten Körper vorkommt und vermutlich eine schützende Rolle für die kardiovaskuläre Gesundheit spielt.7

In epidemiologischen Studien wurde berichtet, dass kardiovaskuläre Komorbiditäten und Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen variieren, je nach

  • Alter

  • Schweregrad der Migräne und

  • Migränetyp.8-10

In Beobachtungsstudien wurde ein erhöhtes relatives Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich ischämischem Schlaganfall und TIA, in der Migränepopulation im Vergleich zur Population ohne Migräne berichtet.8,11-15 Tabelle 2 zeigt die Inzidenz und Prävalenz von ischämischem Schlaganfall und TIA, die in epidemiologischen Studien bei Menschen mit Migräne berichtet wurden.

Tabelle 2. Inzidenz und Prävalenz von TIA und ischämischem Schlaganfall bei Menschen mit Migräne8,9,11,16


TIA

Ischämischer Schlaganfall

Inzidenz

0,93 pro 1000 Patientenjahre8

1,40 bei Männern; 0,73 bei Frauen

1,10 pro 1000 Personenjahre (alle Arten von Schlaganfall)8

1,74 bei Männern; 0,85 bei Frauen

Bei Männern (Durchschnittsalter 51 Jahre), rohe Inzidenz pro 1000 Personenjahre:
alle Arten von Schlaganfall 2,59; ischämischer Schlaganfall 2,3116

Bei Frauen ≥ 45 Jahre beträgt die altersbereinigte Inzidenz eines ischämischen Schlaganfalls pro 1000 Personenjahre:
1,31 bei Patienten mit aktiver Migräne mit Aura; 1,07 bei Patienten mit aktiver Migräne ohne Aura11 

1,17 

Prävalenz

2,8 % der Frauen und 2,5 % der Männer9

2,0 % der Frauen und 1,6 % der Männer (alle Arten von Schlaganfall)9 

Abkürzungen: TIA = transitorische ischämische Attacke (transient ischemic attack).

Spontane Meldungen nach der Markteinführung

Bis zum 27. September 2020 wurden die folgenden zerebrovaskulären Ereignisse in der Lilly-Datenbank für spontane AE sehr selten gemeldet.

  • apoplektischer Insult

  • Thrombose der Arteria cerebelli

  • ischämischer Schlaganfall und

  • transitorische ischämische Attacke.5

Sehr selten berichtet“ ist definiert als ein AE, das gemäß den Daten im Meldesystem mit einer geschätzten Rate von < 0,01 % berichtet wurde.5 Für diese Berichte nach der Markteinführung liegen keine Informationen zum kardiovaskulären Baseline-Risiko der Patienten vor.

Nach der Markteinführung erhobene Daten repräsentieren nicht notwendigerweise die Häufigkeitsrate eines AE in einer behandelten Population, sondern sie stellen eine Melderate eines bestimmten AE an das Unternehmen dar. Spontanmeldungen von AE können sehr variabel sein und stellen keine angemessen kontrollierten klinischen Informationen dar, auf die sich eine Beurteilung der Frage stützen könnte, ob ein bestimmtes Arzneimittel der ursächliche Auslöser eines Ereignisses ist.17

Spontane Meldungen haben nur begrenzten Nutzen aufgrund von

  • fehlender Kontrolle der Population

  • fehlenden Meldungen oder Beeinträchtigungen bei der Meldung und

  • fehlenden oder unvollständigen Informationen über die medizinische Vorgeschichte oder Begleitmedikationen.17

Anwendungsgebiet

Galcanezumab ist angezeigt zur Migräne-Prophylaxe bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat.1

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg (2 Injektionen zu je 120 mg am selben Tag) eingeleitet wird.1

Referenzen

1. Emgality [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Bangs ME, Kudrow D, Wang S, et al. Safety and tolerability of monthly galcanezumab injections in patients with migraine: integrated results from migraine clinical studies. BMC Neurol. 2020;20(1):25. https://doi.org/10.1186/s12883-020-1609-7

3. Camporeale A, Kudrow D, Sides R, et al. A phase 3, long-term, open-label safety study of galcanezumab in patients with migraine. BMC Neurol. 2018;18(1):188. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-018-1193-2

4. Mulleners WM, Kim BK, Láinez MJA, et al. Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed (CONQUER): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol. 2020;19(10):814-825. http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30279-9

5. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

6. Oakes TM, Kovacs R, Rosen N, et al. Evaluation of cardiovascular outcomes in adult patients with episodic or chronic migraine treated with galcanezumab: data from three phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled EVOLVE-1, EVOLVE-2, and REGAIN studies. Headache. 2020;60(1):110-123. http://dx.doi.org/10.1111/head.13684

7. Russell FA, King R, Smillie SJ, et al. Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2014;94(4):1099-1142. http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00034.2013

8. Becker C, Brobert GP, Almqvist PM, et al. Migraine and the risk of stroke, TIA, or death in the UK (CME). Headache. 2007;47(10):1374-1384. http://dx.doi.org/10.1111/j.1526-4610.2007.00937.x

9. Buse DC, Reed ML, Fanning KM, et al. Cardiovascular events, conditions, and procedures among people with episodic migraine in the US population: results from the American Migraine Prevalence and Prevention (AMPP) study. Headache. 2017;57(1):31-44. http://dx.doi.org/10.1111/head.12962

10. Le H, Tfelt-Hansen P, Russell MB, et al. Co-morbidity of migraine with somatic disease in a large population-based study. Cephalalgia. 2011;31(1):43-64. http://dx.doi.org/10.1177/0333102410373159

11. Kurth T, Gaziano JM, Cook NR, et al. Migraine and risk of cardiovascular disease in women. JAMA. 2006;296(3):283-291. http://dx.doi.org/10.1001/jama.296.3.283

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13. Peng KP, Chen YT, Fuh JL, et al. Migraine and incidence of ischemic stroke: a nationwide population-based study. Cephalalgia. 2017;37(4):327-335. http://dx.doi.org/10.1177/0333102416642602

14. Lee SY, Lim JS, Oh DJ, et al. Risk of ischaemic stroke in patients with migraine: a longitudinal follow-up study using a national sample cohort in South Korea. BMJ Open. 2019;9(4):e027701. http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2018-027701

15. Adelborg K, Szepligeti SK, Holland-Bill L, et al. Migraine and risk of cardiovascular diseases: Danish population based matched cohort study. BMJ. 2018;360:k96. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.k96

16. Buring JE, Hebert P, Romero J, et al. Migraine and subsequent risk of stroke in the Physicians' Health Study. Arch Neurol. 1995;52(2):129-134. http://dx.doi.org/10.1001/archneur.1995.00540260031012

17. Goldman SA. Limitations and strengths of spontaneous reports data. Clin Ther. 1998;20(suppl 3):C40-C44. http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(98)80007-6

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19. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

20. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

Glossar

CGRP = Calcitonin Gene Related Peptide

EAIR = expositionsbereinigte Inzidenzrate (exposure adjusted incidence rate)

AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event)

ZNS = zentrales Nervensystem

MedDRA = medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities)

PT = bevorzugter Begriff (preferred term)

SMQ = standardisierte MedDRA-Abfrage (standard MedDRA query)

TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment emergent adverse event)

TIA = transitorische ischämische Attacke (transient ischemic attack)

Anhang

Studien zur Migräne-Prophylaxe

Galcanezumab wurde in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien bei erwachsenen Patienten zur Prävention von Folgendem untersucht:

  • episodische Migräne (EVOLVE-1 und EVOLVE-2)18,19

  • chronische Migräne (REGAIN)20 und

  • episodische oder chronische Migräne, bei der Patienten nicht von 2 bis 4 früheren Kategorien prophylaktischer Migränemedikamente (CONQUER) profitiert haben.4

Galcanezumab wurde außerdem in einer 12-monatigen offenen Phase-3-Sicherheitsstudie zur Prävention von episodischer oder chronischer Migräne untersucht.3

In Tabelle 3 werden die verwendeten Galcanezumab-Dosen und die Dauer der Studien zur Migräne-Prophylaxe zusammengefasst.

Tabelle 3. Zusammenfassung des Studiendesigns für die Studien zur Migräne-Prophylaxea

 

Untersuchte GMB-Dosen

Studiendauer

EVOLVE-Studien18,19

120 mg monatlichb

oder
240 mg monatlich

6 Monate, doppelblind

REGAIN20

120 mg monatlichb

oder
240 mg monatlich

3 Monate doppelblind
mit optionaler 9-monatiger offener Verlängerung

CONQUER4

120 mg monatlichb

3 Monate doppelblind 
mit optionaler 3-monatiger offener Verlängerung

CGAJ3

120 mg monatlichb

oder
240 mg monatlich

12 Monate offen

Abkürzungen: GMB = Galcanezumab.

a Mit Ausnahme der Studie CGAJ waren alle Studien randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert. 

b Die Anfangsdosis wurde als Aufsättigungsdosis von 240 mg verabreicht, gefolgt von monatlichen Dosen von 120 mg.

Definition des Risikos für kardiovaskuläre Erkrankungen

Das Baseline-Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen bei Patienten betrug

  • Ja“, wenn sie 1 oder mehr Erkrankungen in der Krankengeschichte oder vorbestehende Erkrankungen hatten, die engen Suchbegriffen aus MedDRA-SMQ entsprachen, und 

  • Nein“, wenn sie keine der bevorzugten Begriffe in den MedDRA-SMQ als vorbestehende Erkrankung oder in der Krankengeschichte hatten.6

Die MedDRA SMQ umfassten Folgende:

  • ischämische Herzkrankheit (Sub-SMQ: Myokardinfarkt und andere ischämische Herzkrankheiten)

  • Hypertonie

  • Herzinsuffizienz

  • Kardiomyopathie

  • ischämische Gefäßerkrankungen des zentralen Nervensystems

  • Dyslipidämie und

  • Hyperglykämie/neu auftretender Diabetes mellitus.6   

Datum der letzten Prüfung: 2021 M02 02


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