Ist Retsevmo® (Selpercatinib) bei Schilddrüsenkarzinom sicher und wirksam?

Selpercatinib-Anwendung bei RET-verändertem Schilddrüsenkarzinom in LIBRETTO-001 Phase 1/2

Die Wirksamkeit von Selpercatinib wurde in einer multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Phase-1/2-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem RET-Fusions-positivem NSCLC, RET-mutiertem MTC und RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkrebs bewertet: Studie LIBRETTO-001 (NCT03157128).^1-4

Der Phase-1-Teil der Studie ergab eine MTD/RP2D von 160 mg zweimal täglich.^5,6

In den Phase-2-Teil wurden Patienten in 1 von 6 Kohorten aufgenommen, basierend auf dem Tumortyp, der RET-Veränderung und vorherigen Therapien.⁷

Der primäre Endpunkt des Phase-2-Dosisexpansionsteils der Studie ist die ORR, bestimmt durch eine verblindete IRC gemäß RECIST v1.1. Wichtige sekundäre Endpunkte des Phase-2-Teils der Studie sind

• DOR

• ZNS-ORR

• ZNS-DOR

• PFS

• OS

• PK und

• Sicherheit.^1-4

Eine Behandlung über die Progression hinaus war bei anhaltendem Nutzen zulässig.^3,4

Für die US-Registrierung wurde als Datenstichtag der 16. Dezember 2019 und für die EU-Registrierung als Datenstichtag der 30. März 2020 verwendet.

Bis zum 30. März 2020 wurden insgesamt 746 Patienten aufgenommen. Aufnahme im Einzelnen:

• NSCLC: 46,2 %

• MTC: 42,2 %

• andere Schilddrüsenkrebsarten als MTC: 5,6 % und 

• Sonstige: 5,9 %.⁸

Für die US-Registrierung waren die auf Wirksamkeit auswertbaren Patienten die ersten

• 105 aufgenommenen Patienten mit RET-Fusions-positivem NSCLC, das zuvor mit einer Platin-Chemotherapie behandelt wurde

• 39 aufgenommenen Patienten mit RET-Fusions-positivem NSCLC, die behandlungsnaiv waren

• 55 aufgenommenen Patienten mit RET-mutiertem MTC, die zuvor mit Cabozantinib oder Vandetanib behandelt wurden

• 88 aufgenommenen Patienten mit RET-mutiertem MTC, die hinsichtlich Cabozantinib und Vandetanib behandlungsnaiv waren, und

• 27 aufgenommenen Patienten mit RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkrebs.^3,4

Für die EU-Registrierung wurden zuvor behandelte Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von ≥ 6 Monaten hinsichtlich der Wirksamkeit als geeignet eingestuft. Dazu gehörten

• 218 Patienten mit RET-Fusions-positivem NSCLC

• 143 Patienten mit RET-mutiertem MTC und

• 22 Patienten mit RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkrebs.²

Bis zum 16. Dezember 2019 wurden insgesamt 702 Patienten aufgenommen. Aufnahme im Einzelnen:

• NSCLC: 47,3 %

• MTC: 43,6 %

• andere Schilddrüsenkrebsarten als MTC: 5,4 % und 

• Sonstige: 3,7 %.⁸

RET-mutiertes MTC

Von den Patienten mit RET-mutiertem MTC, die zuvor Cabozantinib und/oder Vandetanib erhalten hatten, wurden 143 hinsichtlich der Wirksamkeit als geeignet eingestuft (hatten eine Nachbeobachtungszeit von ≥ 6 Monaten). Die PAS für die Zulassung von Selpercatinib bei MTC wie von der Gesundheitsbehörde definiert, bestand aus den ersten 55 der 143 nacheinander aufgenommenen Patienten.^2,4

Es wurden ebenfalls 88 Patienten mit RET-mutiertem MTC analysiert, die hinsichtlich der Cabozantinib/Vandetanib behandlungsnaiv waren.⁴

Bei der PAS waren Geschlecht und Alter in der behandelten und der behandlungsnaiven Gruppe ähnlich. Die Mehrheit aller Patienten (≥ 95 %) hatte einen ECOG-PS von 0 oder 1.^2,4 Tabelle 1 bietet einen Überblick über die MTC-Studienpopulation.

Tabelle 1. Charakteristika der Patienten mit RET-mutiertem MTC^4,8

Merkmal	PAS (n = 55)	Cabozantinib/Vandetanib-naiv (n = 88)
Weiblich/männlich, %	35/65	34/66
Medianes Alter, Jahre (Bereich)	57 (17–84)	58 (15–82)
Ethnische Zugehörigkeit, %
Weiß	89	85
Schwarz	2	1
Asiatisch	0	5
Sonstiges/Fehlt	9	9
Vorherige systemische Therapien, median (Bereich)	2 (1–8)	0 (0–2)
Vorherige Behandlung mit Cabozantinib und/oder Vandetanib, %	100	0
Nur Cabozantinib	24	0
Nur Vandetanib	33	0
Cabozantinib und Vandetanib	44	0
Vorheriger Multikinase-Inhibitor, %	100	8
Vorherige systemische Therapie ohne Multikinase, %	31	10
Hirnmetastasen, %	7	2
RET-Veränderung, %
M918T	60	56
V804 M/L	9	7
Extrazelluläre Cysteinmutationa	13	23
Sonstigeb	18	15

Abkürzungen: MTC = medulläres Schilddrüsenkarzinom (medullary thyroid cancer); PAS = primäre Analysepopulation (primary analysis set); RET = während der Transfektion neu geordnet (rearranged during transfection).

^a Extrazelluläre Cysteinmutation wurde definiert als Mutation, die mindestens 1 der folgenden Cysteinreste umfasste: 609, 611, 618, 620, 630 oder 634.

^b Andere Mutationen umfassten D631-liter633delinsE, E632-liter633del, A883F, D631-liter633delinsV, L790F, D898-E901del, D898_E901del + D903_S904delinsEP, K666 N, T636-V637insCRT und D378-G385delinsE.

Wirksamkeitsergebnisse

In Tabelle 2ist eine Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse aufgeführt.

Tabelle 2. Wirksamkeitsergebnisse bei RET-mutiertem MTC^2,4,8

Ansprechenab	PAS4,c (n = 55)	PAS8,d (n = 55)	Zuvor behandelt Hinsichtlich der Wirksamkeit geeignet2,8,ed (n = 143)	Cabozantinib/ Vandetanib-naiv4,c (n = 88)
Bestätigte ORR, % (95 % CI)	69 (55–81)	69 (55–81)	69 (61–77)	73 (62–82)
Vollständiges Ansprechen, n (%)	5 (9)	6 (11)	6 (4)	10 (11)
Partielles Ansprechen, n (%)	33 (60)	32 (58)	93 (65)	54 (61)
Stabile Erkrankung, n (%)	14 (25)	14 (26)	35 (25)	20 (23)
Progrediente Erkrankung, n (%)	1 (2)	1 (2)	2 (1)	2 (2)
Nicht auswertbar, n (%)	2 (4)f	2 (4)	7 (5)	2 (2)
Ansprechdauer
Median, Monate (95 % CI)	NE (19–NE)	NE (19–NE)	NE (19–NE)	22g (NE–NE)
Zensiert, n (%)	32 (84)	29 (76)	81 (82)	60 (94)
Mediane Nachbeobachtung, Monate	14	17	10	8
Progressionsfreies Überleben
Median, Monate (95 % CI)	NE (24–NE)	NE (24–NE)	NE (20–NE)	24g (NE–NE)
Zensiert, n (%)	42 (76)	39 (71)	107 (75)	80 (91)
Mediane Nachbeobachtung, Monate	17	20	14	11
1-jährige PFS-Rate, %, 95 % CI	82 (69–90)	82 (69–90)	77 (68–84)	92 (82–97)

Abkürzungen: MTC = medulläres Karzinom der Schilddrüse (medullary thyroid carcinoma); NE = nicht abschätzbar (not estimable); ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate); PAS = primäre Analysepopulation (primary analysis set); PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); RET = während der Transfektion neu geordnet (rearranged during transfection).

^a Wirksamkeit basierend auf unabhängiger Überprüfung.

^b Der gesamte % kann aufgrund von Rundungen von der Summe der einzelnen Komponenten abweichen.

^c Datenstichtag ist der 16. Dezember 2019.

^d Datenstichtag ist der 30. März 2020.

^e Geeignete Patienten umfassen alle Patienten in der Analysepopulation, die die Möglichkeit hatten, nach der ersten Selpercatinib-Dosis mindestens 6 Monate lang beobachtet zu werden.

^f Umfasst 1 Patienten, der vor seiner ersten Beurteilung des Ansprechens verstorben ist.

^g Instabiler Median, basierend auf weniger als 10 % der Gesamtzahl der Ereignisse.

Die Gesamtansprechrate war unabhängig von der vorherigen Therapie ähnlich und DOR wurde nicht in allen Untergruppen erreicht. Die ORR für die RET-mutierte Population umfasste 5 Patienten mit einer RET V804M/L-Gatekeeper-Mutation mit 3 Ansprechen.⁴

Es wurden die biochemischen Ansprechraten für Calcitonin und CEA bewertet. Die mediane Zeit bis zum Calcitonin-Ansprechen betrug 0,5 Monate (Bereich 0,4–1,9) und bis zum CEA-Ansprechen 1,8 Monate (Bereich 0,4–18,8).⁴ Tabelle 3 bietet eine Aufschlüsselung des Gesamtansprechens.

Tabelle 3. Biochemisches Ansprechen bei RET-mutiertem MTC in der PAS^4,6

Ansprechen, n (%)ab	Calcitonin (n = 54)	CEA (n = 53)
ORR, % (95 % CI)	91 (80–97)	66 (52–79)
Vollständiges Ansprechen	14 (26)	8 (15)
Partielles Ansprechen	35 (65)	27 (51)
Stabile Erkrankung	0 (0)	9 (17)
Progrediente Erkrankung	1 (2)	7 (13)
Nicht auswertbar	4 (7)	2 (4)

Abkürzungen: CEA = Carcinoembryonales Antigen; CR = vollständiges Ansprechen (complete response); MTC = medulläres Karzinom der Schilddrüse (medullary thyroid carcinoma); ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate); PAS = primäre Analysepopulation (primary analysis set); PD = Tumorprogression (progressive disease); PR = partielles Ansprechen (partial response); RET = während der Transfektion neu geordnet (rearranged during transfection); SD = stabile Erkrankung (stable disease).

^a Datenstichtag ist der 16. Dezember 2019.

^b Die biochemische Ansprechrate bezieht sich auf eine Veränderung der Serumtumor-Marker gegenüber dem Ausgangswert, die für ≥ 4 Wochen aufrechterhalten wurden. Die Ratenwerte sind: CR = Normalisierung; PR = ≥ 50 % Reduktion; SD = zwischen -50 % bis + 50 %; PD = ≥ 50 % Anstieg.

RET-Fusions-positives Schilddrüsenkarzinom

Von den Patienten mit RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkarzinom, die RAI-refraktär waren (wenn RAI eine geeignete Behandlungsoption war), wurden 22 hinsichtlich der Wirksamkeit als geeignet eingestuft (hatten eine Nachbeobachtungszeit von ≥ 6 Monaten). Wie von der Gesundheitsbehörde definiert, bestand die PAS aus den ersten 19 der 22 nacheinander aufgenommenen Patienten.²

Acht Patienten mit RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkarzinom, die keine systemische Therapie hatten, wurden ebenfalls analysiert.⁸

Patientencharakteristika für die PAS und die Population, die gegenüber systemischer Therapie naiv war, sind beschrieben in Tabelle 4. Die Mehrheit aller Patienten (89 %) hatte einen ECOG-PS von 0 oder 1. Alle Patienten hatten eine metastatische Erkrankung mit primären Tumorhistologien, einschließlich 

• papillärem Schilddrüsenkarzinom, 21 (78 %). 

• schlecht differenziertem Schilddrüsenkarzinom, 3 (11 %)

• anaplastischem Schilddrüsenkarzinom, 2 (7 %) und

• Hürthle-Zell-Schilddrüsenkarzinom, 1 (4 %).^2,8

Tabelle 4. Charakteristika der Patienten mit RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkarzinom^4,8

Merkmal	Zuvor behandelt (n = 19)	Naiv hinsichtlich systemischer Therapie (n = 8)
Weiblich/männlich, %	53/47	37,5/62,5
Medianes Alter, Jahre (Bereich)	54	57
Ethnische Zugehörigkeit, %
Weiß	74	75
Schwarz	5	0
Asiatisch	11	0
Sonstiges/Fehlt	11	25
Histologischer Typ von Schilddrüsenkarzinom, %
Papillär	68	100
Schlecht differenziert	16	0
Hürthle-Zelle	5	0
Anaplastisch	11	0
Vorherige systemische Therapien, median (Bereich)	4 (1–7)	2 (1–4)
Vorheriger Multikinase-Inhibitor, %	79	0
Cabozantinib	5	0
Vandetanib	5	0
Sorafenib	37	0
Lenvatinib	42	0
Andere MKI	26	0
Radioaktives Jod, %	84	100
Messbare Erkrankung, %	95	100
RET-Veränderung, %
CCDC6	47	63
NCOA4	32	38
Andere RET-Fusiona	21	0

Abkürzungen: CCDC6 = coiled-coil domain containing 6; MKI = Multikinase-Inhibitor; NCOA4 = Kernrezeptor-Coaktivator 4 (nuclear receptor coactivator 4); RET = während der Transfektion neu geordnet (rearranged during transfection).

^a Fusionen, die in einzelnen Tumoren identifiziert wurden, umfassten CCDC186, ERC1, KTN1 und RUFY3.

Wirksamkeitsergebnisse

Tabelle 5 enthält Wirksamkeitsergebnisse bei RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkarzinom.

Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse bei RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkarzinom^2,4,8

Ansprechena	Zuvor behandelte PAS4,b n = 19	Zuvor behandelte PAS8,c n = 19	Zuvor behandelt Hinsichtlich der Wirksamkeit geeignet2,8,c n = 22	Systemisch Therapie-naiv8,b n = 8
Bestätigte ORR (95 % CI), %	79 (54–94)	79 (54–94)	77 (55–92)	100 (63–100)
Vollständiges Ansprechen, n (%)	1 (5)	2 (11)	2 (9)	1 (13)
Partielles Ansprechen, n (%)	14 (74)	13 (68)	15 (68)	7 (88)
Stabile Erkrankung, n (%)	4 (21)	4 (21)	5 (23)	0 (0)
Progrediente Erkrankung, n (%)	0 (0)	0 (0)	0 (0)	0 (0)
Nicht auswertbar, n (%)	0 (0)	0 (0)	0 (0)	0 (0)
Ansprechdauer
Median, Monate (95 % CI)	18 (8–NE)	18 (8–NE)	18 (10–NE)	NE (NE–NE)
Zensiert, n (%)	9 (60)	7 (47)	9 (53)	8 (100)
Mediane Nachbeobachtung, Monate	18	20	20	9
Progressionsfreies Überleben
Median, Monate (95 % CI)	20 (9–NE)	20 (9–NE)	20 (11–NE)	NE (NE–NE)
Zensiert, n (%)	11 (58)	9 (47)	12 (55)	8 (100)
Mediane Nachbeobachtung, Monate	14	22	17	11
1-jährige PFS-Rate, %, 95 % CI	64 (37–82)	68 (42–84)	69 (43–85)	100 (NE–NE)

Abkürzungen: NE = nicht abschätzbar (not estimable); ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate); PAS = primäre Analysepopulation (primary analysis set); PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); RET = während der Transfektion neu geordnet (rearranged during transfection).

^a  Der gesamte % kann aufgrund von Rundungen von der Summe der einzelnen Komponenten abweichen.

^b Datenstichtag ist der 16. Dezember 2019.

^c Datenstichtag ist der 30. März 2020.

Sicherheitsergebnisse

Die Sicherheitsanalyse basiert auf allen Patienten, die zum Stichtag 30. März 2020 mindestens 1 Dosis Selpercatinib erhalten haben (n = 746).⁸

In Tabelle 6 sind während der Therapie aufgetretene Nebenwirkungen zusammengefasst, die in der Sicherheitspopulation auftreten.

Tabelle 6.  Nebenwirkungen bei Patienten, die in LIBRETTO-001 Selpercatinib erhalten haben²

Nebenwirkung, %	Grade 1–4	Grade 3–4
Untersuchungena
AST erhöht	55	9
ALT erhöht	49,5	10,6
Lymphozytenzahl erniedrigt	46,2	16,1
Kreatinin erhöht	39,1	1,2
Thrombozyten erniedrigt	34,5	3
Magnesium erniedrigt	25,6	0,5
Gastrointestinal
Mundtrockenheitb	40,3	0
Diarrhöb	39	3,5c
Obstipation	27,1	0,5c
Abdominalschmerzb	25,5	1,9c
Übelkeit	23,5	0,7c
Erbrechen	16,2	0,9c
Allgemeines
Ödemb	38,7	0,5c
Fatigueb	38,2	2,3c
Fieber	14,3	0,1c
Gefäße
Hypertonieb	37,4	19,4
Haut und Unterhautgewebe
Ausschlagb	28,7	0,7c
Nervensystem
Kopfschmerzenb	24	1,5c
Schwindelgefühlb	14,6	0,1c
Herz
EKG-QT verlängertb	18,1	4,0
Blut und Lymphsystem
Blutung	16,6	2,4
Stoffwechsel und Ernährung
Verminderter Appetit	14,1	0,1c
Immunsystem
Überempfindlichkeitd	5,2	1,7c

Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase; EKG = Elektrokardiogramm.

^a Basierend auf Laborbewertungen. Es werden nur Patienten eingeschlossen, bei denen der Ausgangswert und mindestens ein Ergebnis nach Studienbeginn vorliegen.

^b Konsolidierte Begriffe.

^c Enthält nur eine Nebenwirkung des Grades 3.

^d Überempfindlichkeitsreaktionen waren durch einen makulo-papulösen Ausschlag gekennzeichnet, dem häufig Fieber mit assoziierten Arthralgien/Myalgien während des ersten Behandlungszyklus des Patienten (typischerweise zwischen den Tagen 7 bis 21) vorausging.

Insgesamt 35 % der Patienten hatten eine während der Therapie aufgetretene SAE.⁸ Die häufigsten schwerwiegenden UAW waren erhöhte ALT (1,6 %), erhöhte AST (1,6 %) und Hypertonie (0,9 %).²

Bei 3 % der Patienten traten tödliche Nebenwirkungen auf. Tödliche Nebenwirkungen, die bei > 1 Patienten auftraten, umfassten

• Sepsis  (n = 3)

• Herzstillstand (n = 3)

• Herz- und Atemstillstand (n = 2)

• Pneumonie (n = 2) und

• respiratorische Insuffizienz (n = 2).⁸

45 (6 %) Patienten setzten bei TEAE, unabhängig von der Ursache des TEAE, Selpercatinib dauerhaft ab. 16 der 45 Patienten (2 %) setzten Selpercatinib aufgrund eines während der Therapie aufgetretenen AE ab. Die UAW, die zu einem dauerhaften Abbruch führten (2 oder mehr Patienten), umfassten

• Überempfindlichkeit (0,4 %)

• ALT erhöht (0,4 %)

• AST erhöht (0,3 %) und

• Thrombozytopenie (0,3 %).^2,8

Bei 45 % der Patienten, die Selpercatinib erhielten, traten Dosisunterbrechungen aufgrund einer Nebenwirkung auf. Bei ≥ 2 % der Patienten, die Selpercatinib erhielten, traten Nebenwirkungen auf, die eine Dosisunterbrechung erforderlich machten, darunter

• ALT erhöht

• AST erhöht

• Hypertonie

• Diarrhö

• Fieber

• QT-Verlängerung

• Pneumonie

• Abdominalschmerz

• Fatigue sowie

• Bilirubin im Blut erhöht.⁸

Bei 34 % der Patienten, die Selpercatinib erhielten, traten Dosisreduktionen aufgrund einer Nebenwirkung auf. Bei > 2 % der Patienten, die Selpercatinib erhielten, traten Nebenwirkungen auf, die eine Dosisreduktion erforderlich machten, darunter

• ALT erhöht

• AST erhöht

• Fatigue

• QT-Verlängerung

• Fatigue

• Arzneimittelüberempfindlichkeit

• Diarrhö und

• Thrombozytopenie.⁸

Referenzen

1. Phase 1/2 study of LOXO-292 in patients with advanced solid tumors, RET fusion-positive solid tumors, and medullary thyroid cancer (LIBRETTO-001). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03157128. Updated July 2, 2020. Accessed January 11, 2020. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03157128

2. Retsevmo [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

3. Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020;383(9):813-824. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005653

4. Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of selpercatinib in RET-altered thyroid cancers. N Engl J Med. 2020;383(9):825-835. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005651

5. Goto K, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Selpercatinib (LOXO-292) in patients with RET fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). Poster presented at: 56th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO Virtual); May 29-31, 2020. Accessed May 22, 2020. https://meetinglibrary.asco.org/record/188463/abstract

6. Shah MH, Sherman EJ, Robinson B, et al. Selpercatinib (LOXO-292) in patients with RET-altered thyroid cancer. Poster presented at: 56th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO Virtual); May 29-31, 2020. Accessed May 22, 2020. https://meetinglibrary.asco.org/record/187939/abstract

7. Drilon A, Oxnard G, Wirth L, et al. Registrational results of LIBRETTO-001: a phase 1/2 trial of selpercatinib (LOXO-292) in patients with RET fusion-positive lung cancers. Talk presented at: 20th Annual World Conference on Lung Cancer (WCLC); September 7-10, 2019; Barcelona, Spain. https://library.iaslc.org/virtual-library-search?product_id=15

8. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

Glossar

ALT = Alaninaminotransferase 

AST = Aspartataminotransferase

CEA = carcinoembryonales Antigen 

ZNS = zentrales Nervensystem

DOR = Ansprechdauer (duration of response)

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group

IRC = verblindeter unabhängiger Überprüfungsausschuss (blinded independent review committee)

MTC = medulläres Karzinom der Schilddrüse (medullary thyroid carcinoma)

MTD = maximal tolerierte Dosis

NSCLC = nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer)

ORR = Gesamtansprechrate (overall response rate)

OS = Gesamtüberleben (overall survival)

PAS = primäre Analysepopulation (primary analysis set)

PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival)

PK = pharmakokinetisch, Pharmakokinetik (pharmakokinetic(s))

PS = Performance-Status

RAI = radioaktives Jod (radioactive iodine)

RECIST = Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

RET = während der Transfektion neu geordnet (rearranged during transfection)

RP2D = empfohlene Phase-2-Dosis (recommended phase 2 dose)