Retsevmo® Selpercatinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Ist Retsevmo® (Selpercatinib) bei NSCLC sicher und wirksam?

Selpercatinib zeigte eine robuste und dauerhafte Antitumoraktivität bei RET-Fusions-positivem NSCLC.

Selpercatinib-Anwendung bei NSCLC in LIBRETTO-001 Phase 1/2

Die Wirksamkeit von Selpercatinib wurde in einer multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Phase-1/2-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem RET-Fusions-positivem NSCLC, RET-mutiertem MTC und RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkrebs bewertet: Studie LIBRETTO-001 (NCT03157128).1-4

Der Phase-1-Teil der Studie ergab eine MTD/RP2D von 160 mg zweimal täglich.5,6

In den Phase-2-Teil wurden Patienten in 1 von 6 Kohorten aufgenommen, basierend auf dem Tumortyp, der RET-Veränderung und vorherigen Therapien.7

Der primäre Endpunkt des Phase-2-Dosisexpansionsteils der Studie ist die ORR, bestimmt durch eine verblindete IRC gemäß RECIST v1.1. Wichtige sekundäre Endpunkte des Phase-2-Teils der Studie sind

  • DOR

  • ZNS-ORR

  • ZNS-DOR

  • PFS

  • OS

  • PK und

  • Sicherheit.1-4

Eine Behandlung über die Progression hinaus war bei anhaltendem Nutzen zulässig.3,4

Für die US-Registrierung wurde als Datenstichtag der 16. Dezember 2019 und für die EU-Registrierung als Datenstichtag der 30. März 2020 verwendet.

Bis zum 16. Dezember 2019 wurden insgesamt 702 Patienten aufgenommen. Aufnahme im Einzelnen:

  • NSCLC: 47,3 %

  • MTC: 43,6 %

  • andere Schilddrüsenkrebsarten als MTC: 5,4 % und 

  • sonstige: 3,7 %.8

Bis zum 30. März 2020 wurden insgesamt 746 Patienten aufgenommen. Aufnahme im Einzelnen:

  • NSCLC: 46,2 %

  • MTC: 42,2 %

  • andere Schilddrüsenkrebsarten als MTC: 5,6 % und 

  • sonstige: 5,9 %.8

Für die US-Registrierung waren die auf Wirksamkeit auswertbaren Patienten die ersten

  • 105 aufgenommenen Patienten mit RET-Fusions-positivem NSCLC, das zuvor mit einer Platin-Chemotherapie behandelt wurde

  • 39 aufgenommenen Patienten mit RET-Fusions-positivem NSCLC, die behandlungsnaiv waren

  • 55 aufgenommenen Patienten mit RET-mutiertem MTC, die zuvor mit Cabozantinib oder Vandetanib behandelt wurden

  • 88 aufgenommenen Patienten mit RET-mutiertem MTC, die hinsichtlich Cabozantinib und Vandetanib behandlungsnaiv waren, und

  • 27 aufgenommenen Patienten mit RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkrebs.3,4

Für die EU-Registrierung wurden zuvor behandelte Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von ≥ 6 Monaten hinsichtlich der Wirksamkeit als geeignet eingestuft. Dazu gehörten

  • 218 Patienten mit RET-Fusions-positivem NSCLC

  • 143 Patienten mit RET-mutiertem MTC und

  • 22 Patienten mit RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkrebs.2

Merkmale der Patienten

Von den Patienten mit RET-Fusions-positivem NSCLC, die zuvor eine Platin-basierte Chemotherapie in LIBRETTO-001 erhalten hatten, wurden 218 hinsichtlich der Wirksamkeit als geeignet eingestuft (hatten eine Nachbeobachtungszeit von ≥ 6 Monaten). Die PAS, wie von der Gesundheitsbehörde definiert, bestand aus den ersten 105 der 218 nacheinander aufgenommenen Patienten.2,3

Es wurden auch 39 Patienten mit behandlungsnaivem RET-Fusions-positivem NSCLC analysiert.3

In Tabelle 1 sind die Merkmale der Patienten beschrieben. Das mediane Alter betrug 61 Jahre in den behandelten und behandlungsnaiven Gruppen. Die Mehrheit aller Patienten (≥ 99 %) hatte einen ECOG-PS-Score von 0 oder 1. Von den insgesamt 144 PAS-Patienten waren die am häufigsten bekannten RET-Fusions-Partner KIF5B (59 %), CCDC6 (22 %) und NCOA4 (1,4 %).3

Bei den 105 Patienten mit RET-Fusions-positivem NSCLC, die zuvor mit einer Platin-basierten Chemotherapie behandelt wurden, wurden RET-Fusionen bei Patienten nachgewiesen anhand

  • NGS (bei 85 Patienten im Tumor und bei 9 im Blut oder Plasma)

  • FISH (9) oder

  • PCR-Assay (2).3

Tabelle 1. Merkmale der Patienten mit RET-Fusions-positivem NSCLC3

Merkmala

NSCLC PAS
n = 105

Behandlungsnaiv
n = 39

Weiblich/männlich, %

59/41

56/44

Medianes Alter, Jahre (Bereich)

61 (23–81)

61 (23–86)

Ethnische Zugehörigkeit, %

Weiß

52

72

Asiatisch

38

18

Schwarz

5

8

Sonstiges/Fehlt

5

3

Raucherstatus, %

Nie geraucht

71

74

Ehemaliger Raucher

28

23

Aktiver Raucher

1

3

Histologischer NSCLC-Subtyp, %

Adenokarzinom

86

87

Großzelliges neuroendokrines Karzinom

2

0

Plattenepithelkarzinom

1

0

Nicht anderweitig spezifiziert

11

13

Vorherige systemische Therapien, median (Bereich)

3 (1–15)

0

Vorherige Platin-basierte Chemotherapie, %

100

0

Vorheriger PD-1-/PD-L1-Inhibitor, %

55

0

Vorheriger Multikinase-Inhibitorb, %

48

0

Hirnmetastasen, %

36

18

Messbare Erkrankung, %

99

100

RET Fusion, %

KIF5B

56

67

CCDC6

23

21

NCOA4

2

0

RELCH

2

0

Sonstige

6

3

Nicht bestimmtc

11

10

Abkürzungen: CCDC6 = coiled-coil domain containing 6; KIF5B = Kinesin-Familienmitglied 5B (Kinesin family member 5B); MKI = Multikinase-Inhibitor; NCOA4 = Kernrezeptor-Coaktivator 4 (nuclear receptor coactivator 4); NSCLC = nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer); PAS = primäre Analysepopulation (primary analysis set); PD-1 = programmierter Tod-1 (programmed death-1); PD-L1 = programmierter Todesligand 1 (programmed death-ligand 1); RELCH = RAB11 Binding And LisH Domain, Coiled-Coil And HEAT Repeat Containing; RET = während der Transfektion neu geordnet (rearranged during transfection).

a Der gesamte Prozentsatz kann aufgrund von Rundungen von der Summe der einzelnen Komponenten abweichen.

b Zu den verabreichten MKI gehörten Cabozantinib (16 Patienten), Vandetanib (8), Lenvatinib (7) und andere (36). Die Patienten haben möglicherweise mehr als 1 MKI erhalten.

c Die RET-Fusion wurde durch molekulare Analyse angezeigt, die Fusionspartner wurden allerdings nicht identifiziert.

Wirksamkeitsergebnisse

Eine Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse ist zusammengefasst in Tabelle 2.

Tabelle 2. Wirksamkeitsergebnisse bei RET-Fusions-positivem NSCLC2,3,8

Ansprechenab

PAS3,c
n
 = 105

PAS8,d
n
 = 105

Zuvor behandelt
Hinsichtlich der Wirksamkeit geeignet2,8,de
n
 = 218

Behandlungsnaiv3,c
n
 = 39

Bestätigte ORR, % (95 % CI)

64 (54–73)

67 (54–73)

57 (50–64)

85 (70–94)

Vollständiges Ansprechen, n (%)

2 (2)

3 (3)

9 (4)

0 (0)

Partielles Ansprechen, n (%)

65 (62)

64 (61)

115 (53)

33 (85)

Stabile Erkrankung, n (%)

30 (29)

30 (29)

81 (37)

4 (10)

Progrediente Erkrankung, n (%)

4 (4)

4 (4)

5 (2)

1 (3)

Nicht auswertbar, n (%)

4 (4)

4 (4)

8 (4)

1 (3)

Ansprechdauer

Median, Monate (95 % CI)

18 (12–NE)

18 (12–NE)

18 (13–NE)

NE (12–NE)

Zensiert, n (%)

44 (66)

39 (58)

86 (69)

26 (79)

Mediane Nachbeobachtung, Monate

12

16

12

7

Progressionsfreies Überleben

Median, Monate (95 % CI)

17 (14–NE)

19 (14–NE)

19 (17–NE)

NE (14–NE)

Zensiert, n (%)

61 (58)

55 (52)

144 (66)

30 (77)

Mediane Nachbeobachtung, Monate

14

17

19

9

1-jährige PFS-Rate, %, 95 % CI

66 (55–74)

66 (56–74)

70 (62–76)

75 (56–87)

Abkürzungen: NE = nicht abschätzbar (not estimable); NSCLC = nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer); ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate); PAS = primäre Analysepopulation (primary analysis set); PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); RET = während der Transfektion neu geordnet (rearranged during transfection).

a Wirksamkeit basierend auf unabhängiger Überprüfung.

b Der gesamte % kann aufgrund von Rundungen von der Summe der einzelnen Komponenten abweichen.

c Datenstichtag ist der 16. Dezember 2019.

d Datenstichtag ist der 30. März 2020

e Geeignete Patienten umfassen alle Patienten mit vorheriger Platin-basierter Behandlung in der Analysepopulation, die die Möglichkeit hatten, nach der ersten Selpercatinib-Dosis mindestens 6 Monate lang beobachtet zu werden.

In der PAS betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen 1,8 Monate. Das Ansprechen war ähnlich, unabhängig vom Fusionspartner oder der Art oder Anzahl früherer Therapien, einschließlich Anti-PD-1-/PD-L1-Wirkstoffen und Off-Label-MKI.3,5

ZNS-Aktivität

In der Population mit RET-Fusions-positivem NSCLC hatten 96 Patienten zu Studienbeginn Hirnmetastasen. Von diesen 96 Patienten hatten 23 messbare ZNS-Metastasen, wie durch einen IRC bewertet. Die ORR bei den auswertbaren Patienten betrug 87 % (20/23; 95 % CI 66–97). Das mediane DOR betrug 9 Monate (Bereich: 2,8–23,9+).2

Sicherheitsergebnisse

Die Sicherheitsanalyse basiert auf allen Patienten, die zum Stichtag 30. März 2020 mindestens 1 Dosis Selpercatinib erhalten haben (N = 746).8

In Tabelle 3 sind während der Therapie aufgetretene Nebenwirkungen zusammengefasst, die in der Sicherheitspopulation auftreten.

Tabelle 3.  Nebenwirkungen bei Patienten, die in LIBRETTO-001 Selpercatinib erhalten haben2

Nebenwirkung, %

Grade 1–4

Grade 3–4

Untersuchungena

AST erhöht

55

9

ALT erhöht

49,5

10,6

Lymphozytenzahl erniedrigt

46,2

16,1

Kreatinin erhöht

39,1

1,2

Thrombozyten erniedrigt

34,5

3

Magnesium erniedrigt

25,6

0,5

Gastrointestinal

Mundtrockenheitb

40,3

0

Diarrhöb

39

3,5c

Obstipation

27,1

0,5c

Abdominalschmerzb

25,5

1,9c

Übelkeit

23,5

0,7c

Erbrechen

16,2

0,9c

Allgemeines

Ödemb

38,7

0,5c

Fatigueb

38,2

2,3c

Fieber

14,3

0,1c

Gefäße

Hypertonieb

37,4

19,4

Haut und Unterhautgewebe

Ausschlagb

28,7

0,7c

Nervensystem

Kopfschmerzenb

24

1,5c

Schwindelgefühlb

14,6

0,1c

Herz

EKG-QT verlängertb

18,1

4,0

Blut und Lymphsystem

Blutung

16,6

2,4

Stoffwechsel und Ernährung

Verminderter Appetit

14,1

0,1c

Immunsystem

Überempfindlichkeitd

5,2

1,7c

Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase; EKG = Elektrokardiogramm.

a Basierend auf Laborbewertungen. Es werden nur Patienten eingeschlossen, bei denen der Ausgangswert und mindestens ein Ergebnis nach Studienbeginn vorliegen.

b Konsolidierte Begriffe.

c Enthält nur eine Nebenwirkung des Grades 3.

d Überempfindlichkeitsreaktionen waren durch einen makulo-papulösen Ausschlag gekennzeichnet, dem häufig Fieber mit assoziierten Arthralgien/Myalgien während des ersten Behandlungszyklus des Patienten (typischerweise zwischen den Tagen 7 bis 21) vorausging.

Insgesamt 35 % der Patienten hatten eine während der Therapie aufgetretene SAE.8 Die häufigsten schwerwiegenden UAW waren erhöhte ALT (1,6 %), erhöhte AST (1,6 %) und Hypertonie (0,9 %).2

Bei 3 % der Patienten traten tödliche Nebenwirkungen auf. Tödliche Nebenwirkungen, die bei > 1 Patienten auftraten, umfassten

  • Sepsis  (n = 3)

  • Herzstillstand (n = 3)

  • Herz- und Atemstillstand (n = 2)

  • Pneumonie (n = 2) und

  • respiratorische Insuffizienz (n = 2).8

45 (6 %) Patienten setzten bei TEAE, unabhängig von der Ursache des TEAE, Selpercatinib dauerhaft ab. 16 der 45 Patienten (2 %) setzten Selpercatinib aufgrund eines während der Therapie aufgetretenen AE ab. Die UAW, die zu einem dauerhaften Abbruch führten (2 oder mehr Patienten), umfassten

  • Überempfindlichkeit (0,4 %)

  • ALT erhöht (0,4 %)

  • AST erhöht (0,3 %) und

  • Thrombozytopenie (0,3 %).2,8

Bei 45 % der Patienten, die Selpercatinib erhielten, traten Dosisunterbrechungen aufgrund einer Nebenwirkung auf. Bei ≥ 2 % der Patienten, die Selpercatinib erhielten, traten Nebenwirkungen auf, die eine Dosisunterbrechung erforderlich machten, darunter

  • ALT erhöht

  • AST erhöht

  • Hypertonie

  • Diarrhö

  • Fieber

  • QT-Verlängerung

  • Pneumonie

  • Abdominalschmerz

  • Fatigue sowie

  • Bilirubin im Blut erhöht.8

Bei 34 % der Patienten, die Selpercatinib erhielten, traten Dosisreduktionen aufgrund einer Nebenwirkung auf. Bei > 2 % der Patienten, die Selpercatinib erhielten, traten Nebenwirkungen auf, die eine Dosisreduktion erforderlich machten, darunter

  • ALT erhöht

  • AST erhöht

  • Fatigue

  • QT-Verlängerung

  • Fatigue

  • Arzneimittelüberempfindlichkeit

  • Diarrhö und

  • Thrombozytopenie.8

Referenzen

1. Phase 1/2 study of LOXO-292 in patients with advanced solid tumors, RET fusion-positive solid tumors, and medullary thyroid cancer (LIBRETTO-001). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03157128. Updated July 2, 2020. Accessed January 11, 2020. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03157128

2. Retsevmo [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

3. Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020;383(9):813-824. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005653

4. Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of selpercatinib in RET-altered thyroid cancers. N Engl J Med. 2020;383(9):825-835. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005651

5. Goto K, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Selpercatinib (LOXO-292) in patients with RET fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). Poster presented at: 56th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO Virtual); May 29-31, 2020. Accessed May 22, 2020. https://meetinglibrary.asco.org/record/188463/abstract

6. Shah MH, Sherman EJ, Robinson B, et al. Selpercatinib (LOXO-292) in patients with RET-altered thyroid cancer. Poster presented at: 56th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO Virtual); May 29-31, 2020. Accessed May 22, 2020. https://meetinglibrary.asco.org/record/187939/abstract

7. Drilon A, Oxnard G, Wirth L, et al. Registrational results of LIBRETTO-001: a phase 1/2 trial of selpercatinib (LOXO-292) in patients with RET fusion-positive lung cancers. Talk presented at: 20th Annual World Conference on Lung Cancer (WCLC); September 7-10, 2019; Barcelona, Spain. https://library.iaslc.org/virtual-library-search?product_id=15

8. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

Glossar

ALT = Alaninaminotransferase 

AST = Aspartataminotransferase

CCDC6 = coiled-coil domain containing 6

ZNS = zentrales Nervensystem

DOR = Ansprechdauer (duration of response)

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group

IRC = verblindeter unabhängiger Überprüfungsausschuss (blinded independent review committee)

KIF5B = Kinesin-Familienmitglied 5B (kinesin family member 5B)

MKI = Multikinase-Inhibitor

MTC = medulläres Karzinom der Schilddrüse (medullary thyroid carcinoma)

MTD = maximal tolerierte Dosis

NCOA4 = Kernrezeptor-Coaktivator 4 (nuclear receptor coactivator 4)

NSCLC = nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer)

ORR = Gesamtansprechrate (overall response rate)

OS = Gesamtüberleben (overall survival)

PAS = primäre Analysepopulation (primary analysis set)

PD-1 = programmierter Tod-1 (programmed death-1)

PD-L1 = programmierter Todesligand 1 (programmed death-ligand 1)

PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival)

PK = pharmakokinetisch, Pharmakokinetik (pharmakokinetic(s))

PS = Performance-Status

RAI = radioaktives Jod (radioactive iodine)

RECIST = Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

RET = während der Transfektion neu geordnet (rearranged during transfection)

RP2D = empfohlene Phase-2-Dosis (recommended phase 2 dose)

Datum der letzten Prüfung: 2021 M01 13


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