Rayvow® Lasmiditan

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Interagiert Rayvow® (Lasmiditan) mit P-Glykoprotein (P-gp) und Brustkrebsresistenzprotein-Substraten?

Bei der Verabreichung von Lasmiditan mit p-Glykoprotein-Substraten mit geringer therapeutischer Breite ist Vorsicht geboten. Bei brustkrebsresistenten Proteinsubstraten wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Veränderungen beobachtet.

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Beurteilung der Arzneimittelwechselwirkung von Lasmiditan mit P-gp- und BCRP-Substraten

Aufgrund früherer Ergebnisse einer In-vitro-Studie führte Eli Lilly and Company eine offene, zweiteilige Interaktionsstudie der Phase 1 mit Arzneimitteln über zwei Phasen durch, um das Potenzial für eine klinische Wechselwirkung zwischen Lasmiditan und P-Glykoprotein (P-gp) oder BCRP-Substraten zu beurteilen.1

In der zweiteiligen Studie wurde gesunden Teilnehmer mit Folgendem behandelt:

  • Lasmiditan 200 mg und Dabigatran 150 mg für Teil 1 und
  • Lasmiditan 200 mg und Rosuvastatin 10 mg für Teil 2.1

Die Dosierungsschemata finden Sie in Dosierungsschemata für Lasmiditan, Dabigatran und Rosuvastatin in der offenen, zweiteiligen Arzneimittelwechselwirkungsstudie der Phase 1.

Dosierungsschemata für Lasmiditan, Dabigatran und Rosuvastatin in der offenen, zweiteiligen Arzneimittelwechselwirkungsstudie der Phase 11

Teil 1: LTN 200 mg und Dabigatran 150 mg

Teil 2: LTN 200 mg und Rosuvastatin 10 mg

Phase 1
(Tag 1)

Phase 2

Phase 1
(Tag 1)

Phase 2

(Tage 8–9)

(Tag 10)

(Tage 8–9)

(Tag 10)

Dabigatranetexilat 150 mg

LTN 200 mg 1× täglich

Dabigatranetexilat 150 mg und

LTN 200 mg

Rosuvastatin 10 mg

LTN 200 mg 1× täglich

Rosuvastatin 10 mg und LTN 200 mg

Abkürzungen: LTN = Lasmiditan.

Weitere Informationen zu P-gp, BCRP und In-vitro-Bewertungen finden Sie in Anhang.

Wirkung von Lasmiditan auf P-gp- und BCRP-Membrantransporter

Die P-gp-Aktivität von Dabigatran und die BCRP-Aktivität von Rosuvastatin wurden anhand

  • der maximalen beobachteten Arzneimittelkonzentration (Cmax) und
  • der Fläche unter der Konzentration gegenüber der Zeitkurve vom Zeitpunkt 0 bis unendlich [AUC(0-∞)] bewertet.1

P-gp-Transporter

Bei gleichzeitiger Gabe von 150 mg Dabigatran und 200 mg Lasmiditan erhöhte sich die Dabigatran-Exposition um

  • 25 % für AUC(0‑∞) und
  • 22 % für Cmax.1

Diese Ergebnisse legen nahe, dass Lasmiditan ein schwacher Inhibitor von P-gp ist.1

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lasmiditan und P-gp-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Digoxin) ist Vorsicht geboten, da die In-vivo-Wirkung klinisch bedeutsam sein könnte.1

BCRP-Transporter

Bei gleichzeitiger Gabe von 10 mg Rosuvastatin und 200 mg Lasmiditan erhöhte sich die Rosuvastatin-Exposition um

  • 15 % für AUC(0‑∞) und
  • 7 % für Cmax.1

Diese Ergebnisse stimmten mit In-vitro-Bewertungen überein und deuten darauf hin, dass Lasmiditan kein klinisch relevanter Inhibitor von BCRP ist.1

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lasmiditan gab es keine signifikante Veränderung der Pharmakokinetik (PK) von Rosuvastatin.1

Sicherheitserkenntnisse aus der offenen Phase 1-Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen

Als sekundärer Endpunkt wurde die Sicherheit und Verträglichkeit von Dabigatran oder Rosuvastatin in Kombination mit Lasmiditan bei gesunden Teilnehmern bewertet. Eine Übersicht über diese Erkenntnisse findet sich in den folgenden Abschnitten.1

Während der Therapie aufgetretene unerwünschte Ereignisse 

Nach gleichzeitiger Gabe von Dabigatran und Lasmiditan in Teil 1

  • berichteten 51,6 % der Teilnehmer über ein während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (TEAE) und
  • die Mehrheit der TEAE war leicht.1

Nach gleichzeitiger Gabe von Rosuvastatin und Lasmiditan in Teil 2

  • berichteten 30,0 % der Teilnehmer von einem TEAE und
  • alle TEAE wurden als leicht gemeldet.1

Während der Studie wurden keine Todesfälle oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemeldet.1

Blutdruck und Pulsveränderungen

Bei Patienten, die Dabigatran oder Rosuvastatin in Kombination mit Lasmiditan erhielten, trat

  • ein Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert und
  • eine Abnahme der Pulsfrequenz gegenüber dem Ausgangswert auf.1

Diese Befunde wurden nicht beobachtet, wenn Dabigatran und Rosuvastatin allein verabreicht wurden.1

Beispiele von P-gp-Substraten mit enger therapeutischer Breite

Beispiele von P-gp-Substraten mit enger therapeutischer Breite sind P-gp-Substrate mit enger therapeutischer Breite nachfolgend aufgelistet. Dies soll keine vollständige Auflistung darstellen.

P-gp-Substrate mit enger therapeutischer Breite1-6

Immunsuppressive Medikamente

Cyclosporin
Sirolimus
Tacrolimus

Herz-Kreislauf-Medikamente

Digoxin
Chinidin

Medikamente gegen Krebs

Everolimus

Antipsychotikum

Pimozid

Medikament gegen Malaria

Chinin

Antimitotikum

Colchicin

Abkürzungen: P-gp = P-Glykoprotein.

Referenzen

1Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2Endres CJ, Hsiao P, Chung FS, Unadkat JD. The role of transporters in drug interactions. Eur J Pharm Sci. 2006;27(5):501-517. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejps.2005.11.002

3Morishita H, Okawa K, Ishii M, et al. Gastrointestinal absorption of pimozide is enhanced by inhibition of P-glycoprotein. PLoS One. 2020;15(10):e0232438 . http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0232438

4Zimmerman JJ. Exposure-response relationships and drug interactions of sirolimus. AAPS J. 2004;6(4):e28. http://dx.doi.org/10.1208/aapsj060428

5Afinitor [package insert]. East Hanover, NJ: Novartis; 2009.

6Pussard E, Merzouk M, Barennes H. Increased uptake of quinine into the brain by inhibition of P-glycoprotein. Eur J Pharm Sci. 2007;32(2):123-127. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejps.2007.06.007

7US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). In vitro metabolism and transporter-mediated drug-drug interaction studies: guidance for industry. October 2017. Accessed March 3, 2022. https://www.fda.gov/media/108130/download

Anhang

Membrantransporter wie P-gp und BCRP beeinflussen die Pharmakokinetik von Arzneimitteln nachweislich durch

  • die Einschränkung der oralen Aufnahme
  • die Modulation der Ausscheidung und
  • die Einschränkung des Eindringens in das zentrale Nervensystem.2

Daher wurde das Wechselwirkungspotential zwischen Lasmiditan und diesen Membrantransportern während der Arzneimittelentwicklung untersucht.1

In-vitro-Bewertungen von P-gp und BCRP-Substraten

Lasmiditan hemmt P-gp- und BCRP-Transporter in vitro, mit Werten der durchschnittlichen halben maximalen Hemmkonzentration (IC50) von

  • 84,51 μM für die P-gp-Hemmung und
  • 136,2 μM für die BCRP-Hemmung.1

Um das Potential für eine Hemmung in vivo zu untersuchen, wurden Arzneimittelwechselwirkungsdaten (DDI, Drug-Drug Interaction)-Indexwerte berechnet. Gemäß den Richtlinien der Food and Drug Administration zu DDI-Studien für durch In-vitro-Stoffwechsel und Transporter vermittelte Arzneimittelwechselwirkungen weist ein DDI-Index von ≥ 10 darauf hin, dass ein Arzneimittel das Potential hat, P-gp oder BCRP in vivo zu hemmen.7

Basierend auf der höchsten vorgeschlagenen Lasmiditan-Dosis von 200 mg betrug der berechnete DDI-Index

  • 25 für P-gp und
  • 16 für BCRP.1

Da diese Werte den Cutoff-Wert von 10 überschreiten, deuteten die In-vitro-Studien darauf hin, dass Lasmiditan das Potential hat, P-gp und BCRP in vivo zu hemmen.1

Daten zur pharmakokinetischen Modellierung

Ein physiologiebasiertes pharmakokinetisches Modell wurde verwendet, um das klinische P-gp-Hemmpotenzial von Lasmiditan auf Digoxin, einem bekannten P-gp-Substrat, vorherzusagen.1 

Die prognostizierte Wirkung von Lasmiditan auf Digoxin war gering.1

Die Ergebnisse legen nahe, dass es unwahrscheinlich ist, dass Lasmiditan eine klinisch signifikante Hemmung von P-gp verursacht. Da Lasmiditan ein weniger wirksamer Inhibitor von BCRP (DDI-Index von 16) als P-gp (DDI-Index von 25) ist, wird angenommen, dass auch eine klinische Hemmung von BCRP durch Lasmiditan unwahrscheinlich ist.1

Datum der letzten Prüfung: 07. März 2022


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