Emgality® (Galcanezumab): Wirksamkeit und Sicherheit nach Alter in Studien zur Migräne-Prophylaxe

Information gemäß Fachinformation

Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Alters (von 18 bis 65 Jahren), Geschlechts, Gewichts, der Rasse oder der ethnischen Zugehörigkeit erforderlich, da diese Faktoren keinen klinisch relevanten Effekt auf das berechnete Verteilungsvolumen von Galcanezumab hatten.¹

Bei Patienten ≥ 65 Jahren liegen nur begrenzte Informationen vor.¹

Beschreibung der klinischen Studien

Galcanezumab wurde in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien bei erwachsenen Patienten zur Prävention von Folgendem untersucht:

• episodische Migräne (EVOLVE-1 und EVOLVE-2)^2,3

• chronische Migräne (REGAIN)⁴ und

• episodische oder chronische Migräne, bei der Patienten nicht von 2 bis 4 früheren Medikamentenkategorien zur Migräne-Prophylaxe (CONQUER) profitiert haben.⁵

Beachten Sie, dass auch die Ergebnisse einer Erhaltungsdosis von einmal monatlich 240 mg Galcanezumab in dieser Stellungnahme enthalten sind. Obwohl diese Dosis in Zulassungsstudien getestet wurde, wurde sie nicht zugelassen und wird daher nicht empfohlen.

Galcanezumab wurde außerdem in einer 12-monatigen offenen Phase-3-Sicherheitsstudie zur Prävention von episodischer oder chronischer Migräne untersucht.⁶

Das Studiendesign ist im Abschnitt Studiendesign beschrieben

Analyse der Wirkung nach Alter

Beschreibung der Wirkung nach Altersanalysen

Bei einer Analyse der Wirkung nach Alter basierten die Wirksamkeitsergebnisse auf den doppelblinden Studien der Phase 3 EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN.⁷

Die Sicherheitsergebnisse wurden unter Verwendung von 2 Populationen analysiert:

• der gepoolten Phase-3-Population, die sowohl mit Galcanezumab als auch mit Placebo behandelte Patienten aus den doppelblinden EVOLVE-1-, EVOLVE-2- und REGAIN-Studien umfasste, und

• allen Galcanezumab-Expositionspopulationen, zu denen nur mit Galcanezumab behandelte Patienten aus den Phase-3-Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN (einschließlich der offenen Verlängerung) sowie der placebokontrollierten Phase-2-Studie CGAB, der placebokontrollierten Phase-2-Studie ART-01 und der offenen Phase-3-Sicherheitsstudie CGAJ gehörten.⁷

Die CONQUER-Studie wurde nicht in diese Analyse einbezogen, aber Daten aus der CONQUER-Studie werden separat aufgenommen, um die Sicherheitsergebnisse bei Patienten über 65 Jahren zu ergänzen.

Wirksamkeit nach Altersanalyse

Die Wirksamkeit von Galcanezumab wurde in 4 Alterskategorien (Jahren) bewertet, einschließlich

• ≤ 40

• > 40 bis ≤ 50

• > 50 bis ≤ 55 und

• > 55 bis ≤ 65.⁷

Es wurde kein Muster beobachtet, das darauf hindeutet, dass die Häufigkeit monatlicher Migräne-Kopfschmerztage mit dem Alter zunimmt.⁷ Die Anzahl der Baseline-Migräne-Kopfschmerztage war über die Altersgruppen hinweg ähnlich, mit

• etwa 9 mittleren monatlichen Migränekopfschmerztagen bei episodischer Migräne und

• etwa 19 mittleren monatlichen Migränekopfschmerztagen bei chronischer Migräne.⁷

Insgesamt zeigten die Ergebnisse, dass das Alter bei Teilnehmern bis zu 65 Jahren keinen Einfluss auf die

• Wirksamkeit von Galcanezumab bei Patienten mit episodischer Migräne (Tabelle 2) oder chronischer Migräne (Tabelle 4) oder

• Funktionsverbesserungen bei Patienten mit episodischer Migräne (Tabelle 3) oder chronischer Migräne (Tabelle 5) hatte.⁷

Das Alter war in den Studien zur Migräne-Prophylaxe der Phase 3 kein Stratifizierungsfaktor, was zu einigen Unterschieden der Altersuntergruppen in den verschiedenen Behandlungsarmen in der gepoolten Analyse von EVOLVE-1 und EVOLVE-2 führte. Die Untergruppenanalyse berücksichtigt jedoch angemessen die Hauptwirkung des Alters im Modell, um mögliche Einflüsse auszugleichen.⁷

Die einzige statistisch signifikante Wechselwirkung zwischen Behandlung und Untergruppe war eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei Migräne-Kopfschmerztagen mit akutem Medikamenteneinsatz in den Studien zu episodischer Migräne, bei denen ältere Patienten eine größere Verringerung zu haben schienen als jüngere Patienten (Tabelle 2).⁷

Sicherheitsanalyse nach Alter

Die Sicherheit von Galcanezumab wurde in 4 Alterskategorien (Jahren) bewertet, einschließlich

• < 42

• 42 bis < 50

• 50 bis < 60 und

• 60 bis ≤ 65.⁷

Die Daten zeigen keine erhöhte Häufigkeit bei mit Galcanezumab behandelten Patienten im Alter von 60 bis ≤ 65 Jahren im Hinblick auf

• TEAE

• SAE insgesamt oder speziell CV SAE

• Abbrüche aufgrund von AE insgesamt oder

• Abbrüche aufgrund von AE, bei denen es sich wahrscheinlich um CV AE handelt (Abbildung 1).^7,8

Die expositionsbereinigten Inzidenzraten zeigen an, ob TEAE mit zunehmender Behandlungsdauer häufiger auftreten.⁸

In EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN wurde bei den EAIR für TEAE keine Wechselwirkung zwischen den Untergruppen nach Behandlung nach Alter beobachtet. Im Vergleich zu einem größeren Pool von mit Galcanezumab behandelten Patienten aus Phase-2- und Phase-3-Studien waren die EAIR für TEAE über die Altersgruppen hinweg konsistent und es gab keine ansteigende Tendenz mit zunehmender Behandlungsdauer.^7,8

Kardiovaskuläre Sicherheit

Kein mit Galcanezumab behandelter Patient in der Altersgruppe von 60 bis ≤ 65 Jahren

• hatte ein CV SAE oder

• einen Behandlungsabbruch aufgrund eines AE, bei dem es sich wahrscheinlich um ein CV AE handelt.^7,8

Ein zunehmendes Alter bei Patienten, die mit Galcanezumab im Vergleich zu Placebo behandelt wurden, war nicht mit einer höheren Häufigkeit von Hypertonie oder Bluthochdruck verbunden: Abbildung 2.⁷

In EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN gab es keine signifikante Wechselwirkung zwischen Behandlung und Alter in der Untergruppe für TEAE, bei denen es sich wahrscheinlich um CV handelt. Im Vergleich zu einem größeren Pool von mit Galcanezumab behandelten Patienten aus Phase-2- und Phase-3-Studien stimmten die EAIR für jede Altersuntergruppe mit den jeweiligen Inzidenzraten für die Altersgruppen in EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN überein oder lagen geringfügig darunter.⁸

Es gab keine signifikanten Wechselwirkungen zwischen den Untergruppen nach Alter für die Erhöhung

• des systolischen Blutdrucks (jede der Messungen nach der Baseline von ≥ 140 mmHg und Anstieg von ≥ 20 mmHg gegenüber dem Ausgangswert) oder

• des diastolischen Blutdrucks (jede der Messungen nach der Baseline mit ≥ 90 mmHg und Anstieg von ≥ 10 mmHg gegenüber dem Ausgangswert).⁷

Pharmakokinetik nach Alter

Pharmakokinetische Daten von Patienten aus

• EVOLVE-1 (N = 422)

• EVOLVE-2 (N = 447)

• REGAIN (N = 545) und

• einer Phase-II-Studie, CGAB (N = 266).⁹

Das Alter (18 bis 65 Jahre) hatte einen minimalen Einfluss auf die Galcanezumab-Clearance (CL/F) bei Patienten mit Migräne.⁷

Ältere Subpopulation in CONQUER

In der CONQUER-Studie

• mussten die Patienten beim Screening zwischen 18 und einschließlich 75 Jahre alt sein und

• das mittlere Alter betrug 45,8 Jahre.⁵

An der Studie nahmen insgesamt 462 Patienten teil, von denen 29 (6,3 %) 65 bis 75 Jahre alt waren (Galcanezumab, n = 13; Placebo, n = 16).⁸

Basierend auf den Daten der 29 Patienten, die zum Zeitpunkt des Studieneintritts 65 bis 75 Jahre alt waren, wurden keine Sicherheitssignale identifiziert.⁸ Es gab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen den mit Galcanezumab und Placebo behandelten Patienten im Hinblick auf Folgendes:

• TEAE

• Laborwerte

• Vitalfunktionen

• EKG.⁸

Anwendungsgebiet

Galcanezumab ist angezeigt zur Migräne-Prophylaxe bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat.¹

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg eingeleitet wird.¹

Referenzen

1. Emgality [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

3. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

4. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

5. Mulleners WM, Kim BK, Láinez MJA, et al. Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed (CONQUER): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol. 2020;19(10):814-825. http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30279-9

6. Camporeale A, Kudrow D, Sides R, et al. A phase 3, long-term, open-label safety study of galcanezumab in patients with migraine. BMC Neurol. 2018;18(1):188. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-018-1193-2

7. Stauffer VL, Turner I, Kemmer P, et al. Effect of age on pharmacokinetics, efficacy, and safety of galcanezumab treatment in adult patients with migraine: results from six phase 2 and phase 3 randomized clinical trials. J Headache Pain. 2020:21(1):79. https://doi.org/10.1186/s10194-020-01148-9

8. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

9. Stauffer VL, Turner I, Kemmer P, et al. Effect of age on efficacy and safety of galcanezumab treatment in adult patients with migraine. Poster presented at: 71st Annual Meeting of the American Academy of Neurology (AAN); May 4-10, 2019; Philadelphia, PA.

Glossar

AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event)

CV = kardiovaskulär (cardiovascular)

EAIR = expositionsbereinigte Inzidenzrate (exposure adjusted incidence rate)

SAE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (serious adverse event)

SMQ = standardisierte MedDRA-Abfrage (standard MedDRA query)

TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment emergent adverse event)

Anhang

Studiendesign

Der primäre Endpunkt war die gesamte mittlere Veränderung zum Ausgangswert bei den monatlichen Migräne-Kopfschmerztagen im Verlauf von

• 6 Monaten in den Studien EVOLVE-1 und EVOLVE-2^2,3 sowie

• 3 Monaten in den Studien REGAIN und CONQUER.^4,5

Die verwendeten Galcanezumab-Dosen und die Dauer der Studien zur Migräne-Prophylaxe sind zusammengefasst in Tabelle 1.

Tabelle 1. Zusammenfassung des Studiendesigns für die Studien zur Migräne-Prophylaxe^a

	Untersuchte GMB-Dosen	Studiendauer
EVOLVE-Studien2,3	120 mg monatlichb oder 240 mg monatlich	6 Monate doppelblind
REGAIN4	120 mg monatlichb oder 240 mg monatlich	3 Monate doppelblind, mit optionaler 9-monatiger offener Verlängerungsphase
CONQUER5	120 mg monatlichb	3 Monate doppelblind mit optionaler 3-monatiger offener Verlängerungsphase
CGAJ6	120 mg monatlichb oder 240 mg monatlich	12 Monate offen

Abkürzungen: GMB = Galcanezumab.

^a Mit Ausnahme der Studie CGAJ waren alle Studien randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert.

^b Die Anfangsdosis wurde als Aufsättigungsdosis von 240 mg verabreicht, gefolgt von monatlichen Dosen von 120 mg.

In der 12-monatigen offenen Sicherheitsstudie war der primäre Endpunkt die langfristige Sicherheit und Verträglichkeit von Galcanezumab für eine Behandlungsdauer von bis zu 12 Monaten.⁶

Die Patienten in den Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN und CGAJ mussten zum Zeitpunkt des Screenings zwischen 18 und einschließlich 65 Jahre alt sein.^2-4,6 Die Studienpopulation für CONQUER umfasste Patienten zwischen 18 und 75 Jahren.⁵

Wirksamkeitsendpunkte und Ansprechen nach Alter

Tabelle 2. Wirksamkeitsendpunkte und Ansprechen nach Alter^a - EVOLVE-1 und EVOLVE-2 (episodische Migräne)^8,9

Altersgruppe	Tx	N	Migräne-Kopfschmerztageb Mittlere LS-Veränderung	Migräne-Kopfschmerztage mit Anwendung einer Akutmedikation Mittlere LS-Veränderungc	50%iges Ansprechen Gesch. Rate (OR)	75%iges Ansprechen Gesch. Rate (OR)	100%iges Ansprechen Gesch. Rate (OR)
≤ 40	PBO	370	-2,63	-1,87	37,6	17,9	4,9
	GMB 120	212	-4,31d	-3,38d	57,7 (2,26)d	32,4 (2,20)d	13,4 (3,03)d
	GMB 240	216	-4,31d	-3,27d	57,8 (2,27)d	34,5 (2,42)d	12,0 (2,67)d
> 40 – ≤ 50	PBO	295	-2,77	-2,37	39,4	19,0	6,0
	GMB 120	125	-4,43d	-4,05d	61,4 (2,45)d	35,8 (2,38)d	11,7 (2,06)e
	GMB 240	113	-4,22d	-3,84d	58,8 (2,19)d	36,7 (2,47)d	15,5 (2,87)d
> 50 – ≤ 55	PBO	95	-1,91	-1,70	36,7	21,6	8,2
	GMB 120	53	-4,77d	-4,25d	66,1 (3,67)d	43,2 (2,77)d	19,2 (2,66)e
	GMB 240	57	-4,20d	-4,01d	58,4 (2,43)d	40,7 (2,50)e	16,6 (2,24)e
> 55 – ≤ 65	PBO	115	-2,14	-1,86	30,4	16,2	6,3
	GMB 120	46	-5,04d	-4,22d	68,5 (4,98)d	43,5 (4,00)d	10,3 (1,71)
	GMB 240	42	-4,95d	-4,54d	65,0 (4,25)d	38,5 (3,26)d	18,1 (3,29)e

Abkürzungen: Gesch. = geschätzt unter Verwendung des Modells; GMB = Galcanezumab; GMB 120 = Galcanezumab 120 mg; GMB 240 = Galcanezumab 240 mg; LS-Mittelwert = Mittelwert der kleinsten Quadrate; PBO = Placebo; Tx = Behandlung.

^a Durchschnitt aller Monate.

^b Primärer Endpunkt.

^c Behandlung nach Untergruppe mit 240 mg GMB, p = 0,024. Patienten im Alter von > 55 bis ≤ 65 Jahren, die mit 240 mg GMB behandelt wurden, schienen eine größere Verringerung zu haben als jüngere Patienten.

^d p < 0,001 vs Placebo.

^e p < 0,05 vs Placebo.

Tabelle 3. Funktionale Endpunkte nach Alter^a - EVOLVE-1 und EVOLVE-2 (episodische Migräne)^8,9

Altersgruppe	Tx	N	Funktionsfähigkeit des Patienten im MSQ Mittlere LS-Veränderung	PGI-S Mittlere LS-Veränderung
≤ 40	PBO	319	23,55	-1,18
	GMB 120	191	30,72b	-1,51b
	GMB 240	196	30,79b	-1,46c
> 40 – ≤ 50	PBO	268	23,04	-1,08
	GMB 120	117	30,65b	-1,47c
	GMB 240	106	28,88b	-1,37c
> 50 – ≤ 55	PBO	87	20,78	-1,14
	GMB 120	53	29,60b	-1,11
	GMB 240	52	27,95c	-1,05
> 55 – ≤ 65	PBO	99	17,61	-0,85
	GMB 120	41	31,41b	-1,12
	GMB 240	40	29,84b	-1,31c

Abkürzungen: GMB = Galcanezumab; GMB 120 = Galcanezumab 120 mg; GMB 240 = Galcanezumab 240 mg; LS-Mittelwert = Mittelwert der kleinsten Quadrate; MSQ = Migräne-spezifischer Fragebogen zur Lebensqualität (Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire); PBO = Placebo; PGI-S = globaler Eindruck des Schweregrads des Patienten (Patient Global Impression of Severity); Tx = Behandlung.

^a Durchschnitt der Monate 4 bis 6.

^b p < 0,001 vs Placebo.

^c p < 0,05 vs Placebo.

Tabelle 4. Wirksamkeitsendpunkte und Ansprechen nach Alter^a - REGAIN (chronische Migräne)^8,9

Altersgruppe	Tx	N	Migräne-Kopfschmerztageb Mittlere LS-Veränderung	Migräne-Kopfschmerztage mit Anwendung von Akutmedikation Mittlere LS-Veränderung	50%iges Ansprechen Gesch. Rate (OR)	75%iges Ansprechen Gesch. Rate (ORc)	100%iges Ansprechen Gesch. Rate (ORd)
≤ 40	PBO	238	-3,90	-2,73	21,4	7,7	1,7e
	GMB 120	139	-5,38f	-4,44f	31,2 (1,67)f	10,3 (1,38)	0,8e
	GMB 240	125	-5,52f	-4,27f	30,6 (1,62)f	13,7 (1,91)f	2,2e
> 40 – ≤ 50	PBO	159	-1,72	-1,94	11,6	4,1	1,0e
	GMB 120	75	-4,78g	-5,26g	30,0 (3,28)g	8,3 (2,13)	2,7e
	GMB 240	75	-4,16f	-3,85f	29,2 (3,16)g	8,1 (2,07)	3,7e
> 50 – ≤ 55	PBO	64	-2,65	-2,72	19,3	8,6e	1,6e
	GMB 120	31	-3,69	-4,35	26,4 (1,50)	12,0 (NC)e	3,4e
	GMB 240	32	-3,73	-4,77	27,9 (1,62)	14,6e	4,7e
> 55 – ≤ 65	PBO	77	-1,70	-1,16	13,2	2,3	1,4e
	GMB 120	28	-4,61f	-5,17f	31,8 (3,07)f	10,7 (5,12)	10,7e
	GMB 240	42	-4,47f	-5,32g	33,3 (3,28)f	10,6 (5,06)f	0e

Abkürzungen: Gesch. = geschätzt unter Verwendung des Modells; GMB = Galcanezumab; GMB 120 = Galcanezumab 120 mg; GMB 240 = Galcanezumab 240 mg; LS = kleinste Quadrate; NC = nicht berechenbar (not calculable) (0 Patienten sprachen in ≥ 1 Behandlungsgruppe für die spezifische gezeigte Untergruppe an und keines der Modelle konvergierte); PBO = Placebo; Tx = Behandlung.

^a Durchschnitt aller Monate.

^b Primärer Endpunkt.

^c p-Wert der Behandlungsuntergruppe nicht berechenbar.

^d Wahrscheinlichkeitsverhältnis und p-Wert der Behandlungsuntergruppe nicht berechenbar (0 Patienten in ≥ 1 Behandlungsgruppe für die gezeigte spezifische Untergruppe hatten ein Ansprechen und keines der Modelle konvergierte).

^e Wenn das Modell nicht konvergieren konnte, weil 0 Patienten mindestens 1 Monat lang in mindestens 1 Behandlungsgruppe für die spezifische Untergruppe angesprochen hatten, wurde die Rohrate anstelle der vom Modell geschätzten Rate angegeben. In diesen Situationen konnten die Wahrscheinlichkeitsverhältnisse und Wechselwirkungen zwischen Behandlung und Untergruppe nicht getestet werden.

^f p < 0,05 vs Placebo.

^g p < 0,001 vs Placebo.

Tabelle 5. Funktionale Endpunkte nach Alter^a - REGAIN (chronische Migräne)^8,9

Altersgruppe	Tx	N	Funktionsfähigkeit des Patienten im MSQ Mittlere LS-Veränderung	PGI-S Mittlere LS-Veränderung
≤ 40	PBO	217	19,89	-0,49
	GMB 120	126	22,85	-0,46
	GMB 240	113	25,43b	-0,67
> 40 – ≤ 50	PBO	146	15,34	-0,58
	GMB 120	73	20,38	-0,84
	GMB 240	69	21,94b	-0,90
> 50 – ≤ 55	PBO	60	14,97	-0,89
	GMB 120	26	21,79	-0,83
	GMB 240	32	23,26	-1,02
> 55 – ≤ 65	PBO	71	15,53	-0,46
	GMB 120	27	26,12b	-1,14
	GMB 240	39	22,30	-1,18b

Abkürzungen: GMB = Galcanezumab; GMB 120 = Galcanezumab 120 mg; GMB 240 = Galcanezumab 240 mg; LS-Mittelwert = Mittelwert der kleinsten Quadrate; MSQ = Migräne-spezifischer Fragebogen zur Lebensqualität (Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire); PBO = Placebo; PGI-S = globaler Eindruck des Schweregrads des Patienten (Patient Global Impression of Severity); Tx = Behandlung.

^a Im Monat 3.

^b p < 0,05 vs Placebo.

Sicherheit nach Alter

Abbildung 1. Häufigkeit von TEAE, SAE und DCAE nach Altersgruppen während der doppelblinden Behandlung – EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN^8,9

Abkürzungen: DCAE = Absetzung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (discontinuation due to adverse event); GMB gepoolt = Galcanezumab 120 mg und 240 mg gepoolt; PBO = Placebo; SAE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (serious adverse event); TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment emergent adverse event).
* Es gab keine signifikante Wechselwirkung bei der Behandlung nach Untergruppe für SAEs oder DCAEs, berechnet unter Verwendung eines logistischen Regressionsmodells, einschließlich Studie, Untergruppe, Behandlung und Behandlungsuntergruppe*.
^^ p ≤ 0,05 vs Placebo.

Abbildung 2. Häufigkeit von Bluthochdruck und Hypertonie während der doppelblinden Behandlung – EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN⁹

Abkürzungen: BP = Blutdruck (blood pressure); GMB gepoolt = Galcanezumab 120 mg und 240 mg gepoolt; MedDRA = Medizinisches Wörterbuch für regulatorische Aktivitäten (Medical Dictionary for Regulatory Activities); PBO = Placebo; SMQ = standardisierte MedDRA-Abfrage (standard MedDRA query).
† Hoher systolischer Blutdruck, jede Messung nach der Baseline von ≥140 mmHg und ein Anstieg von ≥ 20 mmHg gegenüber dem Ausgangswert.
# Hoher diastolischer Blutdruck, jede Messung nach der Baseline von ≥90 mmHg und ein Anstieg von ≥10 mmHg gegenüber dem Ausgangswert.
* Die SMQ-Suche enthielt nur enge Begriffe.