Emgality® (Galcanezumab): Wirksamkeit und Sicherheit nach Alter in Studien zur Migräne-Prophylaxe

Ausführliche Informationen

Beachten Sie, dass auch die Ergebnisse einer Erhaltungsdosis von einmal monatlich 240 mg Galcanezumab in dieser Stellungnahme enthalten sind. Obwohl diese Dosis in Pivot-Studien getestet wurde, wurde sie nicht zugelassen und wird daher nicht empfohlen.

Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Alters (von 18 bis 65 Jahren), Geschlechts, Gewichts, der Rasse oder der ethnischen Zugehörigkeit erforderlich, da diese Faktoren keinen klinisch relevanten Effekt auf das berechnete Verteilungsvolumen von Galcanezumab hatten.¹

Für Teilnehmer im Alter von ≥65 Jahren liegen nur begrenzte Informationen vor.¹

Galcanezumab wurde in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien bei erwachsenen Patienten zur Prävention von Folgendem untersucht:

• episodischer Migräne (EVOLVE-1 und EVOLVE-2),^2,3 und

• chronischer Migräne (REGAIN).⁴

Die Studiendauer betrug

• 6 Monate für die Prävention von episodischer Migräne^2,3 und

• 3 Monate für die Prävention von chronischer Migräne mit einer optionalen 9-monatigen offenen Verlängerungsphase.⁴ 

Die Patienten in den Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN mussten zwischen 18 und 65 Jahre alt sein, einschließlich zum Zeitpunkt des Screenings.^2-4 

Patienten >65 Jahre waren ebenfalls ausgeschlossen.⁵

Wirksamkeit nach Alter - doppelblinde, placebokontrollierte Studien der Phase III

In allen drei Studien waren die Patienten überwiegend weiblich (>83 %) mit einem Durchschnittsalter von 41 Jahren und einer durchschnittlichen Migräne-Vorgeschichte von 20 bis 21 Jahren.⁵

Die Wirksamkeit von Galcanezumab wurde in 4 Alterskategorien (Jahren) bewertet, einschließlich

• ≤40

• >40 bis ≤50

• >50 bis ≤55 und

• >55 bis ≤65.⁶

Monatliche Migränekopfschmerz-Tage (MHDs) zur Baseline

Es wurde kein Muster beobachtet, das darauf hindeutet, dass die Häufigkeit monatlicher MHDs mit dem Alter zunimmt. Die Anzahl der Baseline-MHDs war über die Altersgruppen hinweg ähnlich, mit

• etwa 9 MHDs bei episodischer Migräne und

• etwa 19 MHDs bei chronischer Migräne: Tabelle 1.²

Tabelle 1. Anzahl der monatlichen Migränekopfschmerz-Tage nach Alter bei der Baseline - doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studien zur Migräne-Prophylaxe⁶

Alter (Jahre)	N	Monatlicher MHD-Mittelwert	N	Monatlicher MHD-Mittelwerta
	EVOLVE-1 und EVOLVE-2		REGAIN
≤40	820	9,3	524	19,8
>40 - ≤50	536	9,1	313	19,3
>50 - ≤55	208	8,9	128	18,4
>55 - ≤65	209	8,8	148	19,2

Abkürzung: MHD = Migränekopfschmerz-Tag.

^a Signifikanter Unterschied zwischen den Altersgruppen für MHDs in REGAIN (p-Wert = 0,006), in der die Patienten in der Gruppe von >50 bis ≤55 einen niedrigeren mittleren monatlichen Wert für die MHDs bei der Baseline zu haben schienen.

Analysen von Messungen der primären und sekundären Ergebnisse

Die klinischen Studiendaten zu Galcanezumab wurden hinsichtlich der Auswirkungen des Alters innerhalb des in die Studie aufgenommenen Altersbereichs untersucht. Insgesamt zeigten die Ergebnisse, dass ein Alter von bis zu 65 Jahren keinen Einfluss auf die Wirksamkeit von Galcanezumab hatte.⁶

• Tabelle 3

• Tabelle 5

• Tabelle 2

• Tabelle 4

Das Alter war in den Studien zur Migräne-Prophylaxe der Phase III kein Stratifizierungsfaktor, was zu einigen Unterschieden der Altersuntergruppen in den verschiedenen Behandlungsarmen in der gepoolten Analyse von EVOLVE-1 und EVOLVE-2 führte. Die Untergruppenanalyse berücksichtigt jedoch angemessen die Hauptwirkung des Alters im Modell, um mögliche Einflüsse auszugleichen.⁷ 

Die einzige statistisch signifikante Wechselwirkung zwischen Behandlung und Untergruppe war eine Veränderung gegenüber der Baseline bei MHDs mit akutem Medikamenteneinsatz in den Studien zu episodischen Migränen, bei denen ältere Patienten eine größere Verringerung zu haben schienen als jüngere Patienten (Tabelle 3).⁶

Sicherheit nach Alter - doppelblinde, placebokontrollierte Studien der Phase III

Die Sicherheit von Galcanezumab wurde in 4 Alterskategorien (Jahren) bewertet, einschließlich

• <42

• 42 bis <50

• 50 bis <60 und

• 60 bis ≤65.⁶

Häufigkeit von SAE und Abbrüche aufgrund von AE

Die Daten zeigen keine erhöhte Häufigkeit bei mit Galcanezumab behandelten Patienten im Alter von 60 bis ≤65 Jahren bezüglich

• TEAE

• SAE insgesamt oder speziell CV SAE

• Abbrüche aufgrund von UE insgesamt oder

• Abbrüche aufgrund von AE, bei denen es sich wahrscheinlich um CV AE handelt (Abbildung 1).^6,7

Expositionsbereinigte Inzidenzraten für TEAE

Die expositionsbereinigten Inzidenzraten zeigen an, ob TEAE mit zunehmender Behandlungsdauer häufiger auftreten.⁷

In EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN wurde bei den EAIR für TEAE keine Wechselwirkung zwischen den Untergruppen nach Behandlung nach Alter beobachtet. Im Vergleich zu einem größeren Pool von mit Galcanezumab behandelten Patienten aus Phase-II- und Phase-III-Studien waren die EAIR für TEAE über die Altersgruppen hinweg konsistent und es gab keine ansteigende Tendenz mit zunehmender Behandlungsdauer.⁷

Kardiovaskuläre Sicherheit

Kein mit Galcanezumab behandelter Patient in der Altersgruppe von 60 bis ≤65 Jahren

• hatte ein CV SAE oder

• einen Behandlungsabbruch aufgrund eines AE, bei dem es sich wahrscheinlich um ein CV AE handelt.⁷

Ein zunehmendes Alter bei Patienten, die mit Galcanezumab im Vergleich zu Placebo behandelt wurden, war nicht mit einer höheren Häufigkeit von Hypertonie oder Bluthochdruck verbunden: Abbildung 2.^6,7

Expositionsbereinigte Inzidenzraten im Zusammenhang mit der kardiovaskulären Sicherheit

In EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN gab es keine signifikante Wechselwirkung zwischen Behandlung und Alter in der Untergruppe für TEAE, bei denen es sich wahrscheinlich um CV handelt. Im Vergleich zu einem größeren Pool von mit Galcanezumab behandelten Patienten aus Phase-II- und Phase-III-Studien stimmten die EAIR für jede Altersuntergruppe mit den jeweiligen Inzidenzraten für die Altersgruppen in EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN überein oder lagen geringfügig darunter.⁷

Es gab keine signifikanten Wechselwirkungen zwischen den Untergruppen nach Alter für die Erhöhung von

• systolischem Blutdruck (jede Messung nach der Baseline von ≥140 mmHg und Anstieg von ≥20 mmHg gegenüber der Baseline) oder

• diastolischem Blutdruck (jede Messung nach der Baseline von ≥90 mmHg und Anstieg von ≥10 mmHg gegenüber der Baseline).⁶

Pharmakokinetik nach Alter

Pharmakokinetische Daten von Patienten aus

• EVOLVE-1 (N = 422)

• EVOLVE-2 (N = 447)

• REGAIN (N = 545) und

• einer Phase-II-Studie, CGAB (N = 266).⁶

Das Alter (18 bis 65 Jahre) hatte keinen Einfluss auf die Galcanezumab-Clearance (CL/F) bei Patienten mit Migräne.⁶

Anwendungsgebiet

Galcanezumab ist angezeigt zur Migräne-Prophylaxe bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat.⁵

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg eingeleitet wird.⁵

Quellenangaben

References

1. Emgality [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

3. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

4. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

5. Emgality [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

6. Stauffer VL, Turner I, Kemmer P, et al. Effect of age on efficacy and safety of galcanezumab treatment in adult patients with migraine. Poster presented at: 71^st Annual Meeting of the American Academy of Neurology (AAN); May 4-10, 2019; Philadelphia, PA.

7. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

Glossar

AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event)

CV = kardiovaskulär (cardiovascular)

EAIR = expositionsbereinigte Inzidenzrate (exposure adjusted incidence rate)

MHD = Migränekopfschmerz-Tag (migraine headache day)

SAE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (serious adverse event)

SMQ = standardisierte MedDRA-Abfrage (standard MedDRA query)

TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event)

Anhang

Wirksamkeitsendpunkte und Ansprechen nach Alter

Tabelle 2. Wirksamkeitsendpunkte und Ansprechen nach Alter^a - EVOLVE-1 und EVOLVE-2 (episodische Migräne)^6,7

Altersgruppe	Tx	N	MHDsb Mittlere LS-Veränderung	MHDs mit Anwendung von Akutmedikation Mittlere LS-Veränderungc	50%iges Ansprechen Gesch. Rate (OR)	75%iges Ansprechen Gesch. Rate (OR)	100%iges Ansprechen Gesch. Rate (OR)
≤40	PBO	370	-2,63	-1,87	37,6	17,9	4,9
	GMB 120	212	-4,31d	-3,38d	57,7 (2,26)d	32,4 (2,20)d	13,4 (3,03)d
	GMB 240	216	-4,31d	-3,27d	57,8 (2,27)d	34,5 (2,42)d	12,0 (2,67)d
>40 - ≤50	PBO	295	-2,77	-2,37	39,4	19,0	6,0
	GMB 120	125	-4,43d	-4,05d	61,4 (2,45)d	35,8 (2,38)d	11,7 (2,06)e
	GMB 240	113	-4,22d	-3,84d	58,8 (2,19)d	36,7 (2,47)d	15,5 (2,87)d
>50 - ≤55	PBO	95	-1,91	-1,70	36,7	21,6	8,2
	GMB 120	53	-4,77d	-4,25d	66,1 (3,67)d	43,2 (2,77)d	19,2 (2,66)e
	GMB 240	57	-4,20d	-4,01d	58,4 (2,43)d	40,7 (2,50)e	16,6 (2,24)e
>55 - ≤65	PBO	115	-2,14	-1,86	30,4	16,2	6,3
	GMB 120	46	-5,04d	-4,22d	68,5 (4,98)d	43,5 (4,00)d	10,3 (1,71)
	GMB 240	42	-4,95d	-4,54d	65,0 (4,25)d	38,5 (3,26)d	18,1 (3,29)e

Abkürzungen: Gesch. = geschätzt unter Verwendung des Modells; GMB = Galcanezumab; GMB 120 = Galcanezumab 120 mg; GMB 240 = Galcanezumab 240 mg; LS-Mittelwert = Mittelwert der kleinsten Quadrate; MHD = Migränekopfschmerztag; PBO = Placebo; Tx = Behandlung.

^a Durchschnitt aller Monate.

^b Primärer Endpunkt.

^c Behandlung nach Untergruppe mit 240 mg GMB, p = 0,024. Patienten im Alter von >55 bis ≤65 Jahren, die mit 240 mg GMB behandelt wurden, schienen eine größere Verringerung zu haben als jüngere Patienten.

^d p<0,001 gegenüber Placebo.

^e p<0,05 gegenüber Placebo.

Tabelle 3. Funktionale Endpunkte nach Alter^a - EVOLVE-1 und EVOLVE-2 (episodische Migräne)^6,7

Altersgruppe	Tx	N	Funktionsfähigkeit des Patienten im MSQ Mittlere LS-Veränderung	PGI-S Mittlere LS-Veränderung
≤40	PBO	319	23,55	-1,18
	GMB 120	191	30,72b	-1,51b
	GMB 240	196	30,79b	-1,46c
>40 - ≤50	PBO	268	23,04	-1,08
	GMB 120	117	30,65b	-1,47c
	GMB 240	106	28,88b	-1,37c
>50 - ≤55	PBO	87	20,78	-1,14
	GMB 120	53	29,60b	-1,11
	GMB 240	52	27,95c	-1,05
>55 - ≤65	PBO	99	17,61	-0,85
	GMB 120	41	31,41b	-1,12
	GMB 240	40	29,84b	-1,31c

Abkürzungen: GMB = Galcanezumab; GMB 120 = Galcanezumab 120 mg; GMB 240 = Galcanezumab 240 mg; LS-Mittelwert = Mittelwert der kleinsten Quadrate; MSQ = Migräne-spezifischer Fragebogen zur Lebensqualität (Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire); PBO = Placebo; PGI-S = globaler Eindruck des Schweregrads des Patienten (Patient Global Impression of Severity); Tx = Behandlung.

^a Durchschnitt der Monate 4 bis 6.

^b p<0,001 gegenüber Placebo.

^c p<0,05 gegenüber Placebo.

Tabelle 4. Wirksamkeitsendpunkte und Reaktion nach Alter^a - REGAIN (chronische Migräne)^6,7

Altersgruppe	Tx	N	MHDsb Mittlere LS-Veränderung	MHDs mit Anwendung von Akutmedikation Mittlere LS-Veränderung	50%iges Ansprechen Gesch. Rate (OR)	75%iges Ansprechen Gesch. Rate (ORc)	100%iges Ansprechen Gesch. Rate (ORd)
≤40	PBO	238	-3,90	-2,73	21,4	7,7	1,7e
	GMB 120	139	-5,38f	-4,44f	31,2 (1,67)f	10,3 (1,38)	0,8e
	GMB 240	125	-5,52f	-4,27f	30,6 (1,62)f	13,7 (1,91)f	2,2e
>40 - ≤50	PBO	159	-1,72	-1,94	11,6	4,1	1,0e
	GMB 120	75	-4,78g	-5,26g	30,0 (3,28)g	8,3 (2,13)	2,7e
	GMB 240	75	-4,16f	-3,85f	29,2 (3,16)g	8,1 (2,07)	3,7e
>50 - ≤55	PBO	64	-2,65	-2,72	19,3	8,6e	1,6e
	GMB 120	31	-3,69	-4,35	26,4 (1,50)	12,0 (NC)e	3,4e
	GMB 240	32	-3,73	-4,77	27,9 (1,62)	14,6e	4,7e
>55 - ≤65	PBO	77	-1,70	-1,16	13,2	2,3	1,4e
	GMB 120	28	-4,61f	-5,17f	31,8 (3,07)f	10,7 (5,12)	10,7e
	GMB 240	42	-4,47f	-5,32g	33,3 (3,28)f	10,6 (5,06)f	0e

Abkürzungen: Gesch. = geschätzt unter Verwendung des Modells; GMB = Galcanezumab; GMB 120 = Galcanezumab 120 mg; GMB 240 = Galcanezumab 240 mg; LS = kleinste Quadrate; MHD = Migränekopfschmerztag; NC = nicht berechenbar (not calculable) (0 Patienten sprachen in ≥ 1 Behandlungsgruppe für die spezifische gezeigte Untergruppe an und keines der Modelle konvergierte); PBO = Placebo; Tx = Behandlung.

^a Durchschnitt aller Monate.

^b Primärer Endpunkt.

^c p-Wert der Behandlungsuntergruppe nicht berechenbar.

^d Wahrscheinlichkeitsverhältnis und p-Wert der Behandlungsuntergruppe nicht berechenbar (0 Patienten in ≥1 Behandlungsgruppe für die gezeigte spezifische Untergruppe hatten ein Ansprechen und keines der Modelle konvergierte).

^e Wenn das Modell nicht konvergieren konnte, weil 0 Patienten mindestens 1 Monat lang in mindestens 1 Behandlungsgruppe für die spezifische Untergruppe angesprochen hatten, wurde die Rohrate anstelle der vom Modell geschätzten Rate angegeben. In diesen Situationen konnten die Wahrscheinlichkeitsverhältnisse und Wechselwirkungen zwischen Behandlung und Untergruppe nicht getestet werden.

^f p<0,05 gegenüber Placebo.

^g p<0,001 gegenüber Placebo.

Tabelle 5. Funktionale Endpunkte nach Alter^a - REGAIN (chronische Migräne)^6,7

Altersgruppe	Tx	N	Funktionsfähigkeit des Patienten im MSQ Mittlere LS-Veränderung	PGI-S Mittlere LS-Veränderung
≤40	PBO	217	19,89	-0,49
	GMB 120	126	22,85	-0,46
	GMB 240	113	25,43b	-0,67
>40 - ≤50	PBO	146	15,34	-0,58
	GMB 120	73	20,38	-0,84
	GMB 240	69	21,94b	-0,90
>50 - ≤55	PBO	60	14,97	-0,89
	GMB 120	26	21,79	-0,83
	GMB 240	32	23,26	-1,02
>55 - ≤65	PBO	71	15,53	-0,46
	GMB 120	27	26,12b	-1,14
	GMB 240	39	22,30	-1,18b

Abkürzungen: GMB = Galcanezumab; GMB 120 = Galcanezumab 120 mg; GMB 240 = Galcanezumab 240 mg; LS-Mittelwert = Mittelwert der kleinsten Quadrate; MSQ = Migräne-spezifischer Fragebogen zur Lebensqualität (Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire); PBO = Placebo; PGI-S = globaler Eindruck des Schweregrads des Patienten (Patient Global Impression of Severity); Tx = Behandlung.

^a Im Monat 3.

^b p<0,05 gegenüber Placebo.

Sicherheit nach Alter

Abbildung 1. Häufigkeit von TEAE, SAE und DCAE nach Altersgruppen während der doppelblinden Behandlung - EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN^6,7

Abkürzungen: DCAE = Abbruch aufgrund eines unerwünschten Ereignisses; GMB gepoolt = Galcanezumab 120 mg und 240 mg gepoolt; PBO = Placebo; SAE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis.
* Es gab keine signifikante Wechselwirkung bei der Behandlung nach Untergruppe für SAE oder DCAE, berechnet unter Verwendung eines logistischen Regressionsmodells, einschließlich Studie, Untergruppe, Behandlung und Behandlungsuntergruppe.
^^ p≤0,05 gegenüber Placebo.

Abbildung 2. Häufigkeit von Bluthochdruck und Hypertonie während der doppelblinden Behandlung - EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN⁶

Abkürzungen: BP = Blutdruck (blood pressure); GMB gepoolt = Galcanezumab 120 mg und 240 mg gepoolt; MedDRA = Medizinisches Wörterbuch für regulatorische Aktivitäten (Medical Dictionary for Regulatory Activities); PBO = Placebo; SMQ = standardisierte MedDRA-Abfrage (standard MedDRA query).
† Hoher systolischer Blutdruck, jede Messung nach der Baseline ≥140 mmHg und ein Anstieg von ≥20 mmHg gegenüber der Baseline.
# Hoher diastolischer Blutdruck, jede Messung nach dem Ausgangswert ≥90 mmHg und ein Anstieg von ≥10 mmHg gegenüber der Baseline.
* Die SMQ-Suche enthielt nur enge Begriffe.