Emgality® Galcanezumab

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Emgality® (Galcanezumab): Wirkmechanismus bei der Migräne-Prophylaxe

Galcanezumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der an Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) bindet und dessen biologische Aktivität unterbindet, ohne den CGRP-Rezeptor zu blockieren.

Zusammenfassung

CGRP ist ein potenter mikrovaskulärer Vasodilatator, der im gesamten Körper vorkommt und bei zahlreichen Schmerz- und Entzündungsprozessen eine wichtige Funktion hat.1

CGRP wird im gesamten trigeminal-vaskulären System gefunden, sowie in Hirnregionen, die hinsichtlich der Migräne-Pathogenese als wichtig angesehen werden.1

Erhöhte Blutkonzentrationen von CGRP wurden mit Migräneanfällen in Verbindung gebracht.2

Galcanezumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der an Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) bindet und dessen biologische Aktivität unterbindet.2

Galcanezumab bindet an CGRP mit hoher Affinität (KD = 31 pM) und hoher Spezifität (> 10.000-fach im Vergleich zu den verwandten Peptiden Adrenomedullin, Amylin, Calcitonin und Intermedin).2

Die Funktion von CGRP bei Migräne

 CGRP ist

  • ein aus 37 Aminosäuren bestehendes Peptid, das häufig im peripheren und zentralen Nervensystem gefunden wird und

  • als potenter mikrovaskulärer Vasodilatator angesehen wird1,3,4

Seine Potenz ist etwa

  • 10-fach höher als die der potentesten Prostaglandine und

  • 10 bis 100-fach höher als die von Acetylcholin und Neuropeptid Substanz P.1

Das Neuropeptid CGRP zeigt einen weiten Bereich physiologischer Wirkungen, hierzu gehören kardiovaskulär-regulierende Prozesse und weitere Prozesse, zum Beispiel (aber nicht nur) neurogene Entzündung, Schmerzen und Migräne. Die Migräne-Pathogenese, so wird vermutet, ist mit einer Aktivierung des trigeminal-vaskulären Systems verbunden. CGRP ist im trigeminal-vaskulären System verteilt und wird von trigeminalen Nervenganglien bei Aktivierung freigesetzt.1

Verschiedene experimentelle und klinische Ergebnisse weisen auf die Rolle von CGRP bei Migräne hin, hierzu gehören

  • ein Anstieg der CGRP-Konzentration in jugularen Venen während spontaner Migräne-Attacken

  • die IV Infusion von rekombinant hergestelltem humanem CGRP kann bei Patienten mit Migräne eine Migräne-Attacke auslösen

  • erhöhte CGRP-Serumkonzentrationen wurden durch eine Triptan-Behandlung gehemmt und

  • CGRP-Rezeptor-Antagonisten aus der Gruppe der „small-molecules“ zeigten in doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien Wirksamkeit bei der Linderung von akutem Migräne-Kopfschmerz.5

Das CGRP Neuropeptid kommt als α-CGRP und β-CGRP vor. Die α-CGRP Form ist primär mit sensorischen Neuronen assoziiert und es wird vermutet, dass sie eine wichtige Funktion bei der Pathogenese des Migräne-Kopfschmerz hat.1,4,6

Wirkmechanismus von Galcanezumab

Galcanezumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der

  • an Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) bindet und

  • dessen biologische Aktivität unterbindet.2

Galcanezumab bindet an CGRP mit hoher

  • Affinität (KD = 31 pM) und

  • Spezifität (> 10.000-fach im Vergleich zu den verwandten Peptiden Adrenomedullin, Amylin, Calcitonin und Intermedin).2

Bei Anwendung von Galcanezumab wird vorausgesetzt, dass

  • CGRP an Galcanezumab bindet und

  • sich die Menge an freiem CGRP, die zur Interaktion mit dem CGRP-Rezeptor verfügbar ist, reduziert7

Für Galcanezumab-gebundenes CGRP wird ein im Vergleich zu Galcanezumab verändertes Verteilungsverhalten erwartet, verbunden mit

  • einer niedrigeren Clearance im Vergleich zu freiem CGRP und

  • einem Anstieg der CGRP-Gesamtkonzentration bei Anwendung von Galcanezumab.7

In den placebokontrollierten, doppelblinden Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe,8-10 stiegen die CGRP-Gesamtkonzentrationen nach Gabe von Galcanezumab bei Patienten mit episodischer oder chronischer Migräne im Vergleich zu Placebo an. Dies weist darauf hin, dass der Antikörper

  • an CGRP gebunden hat und

  • die Clearance von CGRP, das an den Antikörper gebunden war, verlangsamt.7,11

Die Bindung von Galcanezumab an CGRP ist langsam reversibel, jedoch wird jegliches ausgeschüttete CGRP sehr wahrscheinlich schnell an diesen oder einen anderen Antikörper gebunden.3

Als Makromolekül überwindet Galcanezumab die Blut-Hirn-Schranke vermutlich nicht. Daher wird vermutet, dass Galcanezumab in peripheren Strukturen wirkt, die an der Pathogenese des Migräne-Kopfschmerz beteiligt sind, einschließlich den trigeminalen Ganglien.6,12,13

Referenzen

1. Russell FA, King R, Smillie SJ, et al. Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2014;94(4):1099-1142. http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00034.2013

2. Emgality [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

3. Benschop RJ, Collins EC, Darling RJ, et al. Development of a novel antibody to calcitonin gene-related peptide for the treatment of osteoarthritis-related pain. Osteoarthritis Cartilage. 2014;22(4):578-585. http://dx.doi.org/10.1016/j.joca.2014.01.009

4. Conner DL, Hay SG, Howitt K, et al. Interaction of calcitonin-gene-related peptide with its receptors. Biochem Soc Trans. 2002;30(4):451-455. http://dx.doi.org/10.1042/bst0300451

5. Dodick DW, Goadsby PJ, Spierings EL, et al. Safety and efficacy of LY2951742, a monoclonal antibody to calcitonin gene-related peptide, for the prevention of migraine: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Neurol. 2014;13(9):885-892. http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(14)70128-0

6. Giamberardino MA, Affaitati G, Curto M, et al. Anti-CGRP monoclonal antibodies in migraine: current perspectives. Intern Emerg Med. 2016;11(8):1045-1057. http://dx.doi.org/10.1007/s11739-016-1489-4

7. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

8. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: The EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

9. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: Results of the EVOLVE-2 Phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

10. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

11. Kielbasa W. Assessment of pharmacokinetics, target engagement and immunogenicity in patients with migraine administered galcanezumab, and anti-CGRP antibody. Poster presented at: 60th Annual Meeting of the American Headache Society (AHS): June 28 - July 1, 2018; San Francisco, CA.

12. Nakano M, Uenaka K, Kielbasa W, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of LY2951742 (galcanezumab), a monoclonal antibody to calcitonin gene-related peptide, in healthy Japanese and Caucasian subjects. Poster presented at: the International Association of the Study of Pain (IASP)-World Congress on Pain Annual Meeting; September 26-30, 2016; Yokohama, Japan.

13. Johnson K, Johnson MP, Ellis B, et al. Peripheral and central distribution of the CGRP neutralizing antibody [125I]-LY2951742 in male rats [abstract]. Headache. 2016;56(suppl 1):67:PS41. http://dx.doi.org/10.1111/head.12832

Glossar

CGRP = Calcitonin Gene-Related Peptide

IgG = Immunoglobulin G

IgG4 = Immunoglobulin G, Subgruppe 4

IV = intravenös

Kd = Dissoziationskonstante

mAb = monoclonal antibody, monoklonaler Antikörper

Datum der letzten Prüfung: 2019 M02 18

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