Emgality® (Galcanezumab): Während der Therapie aufgetretene Gewichtsveränderungen

Information gemäß Fachinformation

Gewichtszunahme oder -abnahme wird in der Fachinformation von Emgality nicht unter den Nebenwirkungen aufgeführt, die in klinischen Studien beobachtet oder nach Markteinführung gemeldet wurden.¹

Beschreibung der klinischen Studien

Galcanezumab wurde im Rahmen der Migräne-Prophylaxe untersucht.^2-6 Während der Therapie aufgetretene Gewichtsveränderungen während der doppelblinden Behandlungsphasen der Migräne-Prophylaxe werden nachstehend separat zusammengefasst.

Anmerkung: Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg eingeleitet wird.¹ Die Ergebnisse einer Erhaltungsdosis 240 mg Galcanezumab einmal monatlich werden hier ebenfalls beschrieben. Wenngleich diese Dosis in den Zulassungsstudien untersucht wurde, ist sie nicht zugelassen und wird daher nicht empfohlen.

Weitere Details zu den Studien finden Sie im Anhang.

Zusammenfassung der während der Therapie aufgetretenen Gewichtsveränderungen in Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe

Die Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN waren die Zulassungsstudien und die Sicherheitsergebnisse wurden integriert. Dies ergab eine gepoolte Analyse von 2886 erwachsenen Patienten, von denen insgesamt 1435 Patienten monatlich mit subkutan verabreichten Dosen von Galcanezumab (120 mg oder 240 mg) behandelt wurden.⁷

Die Ergebnisse von CONQUER und der offenen Phase-3-Sicherheitsstudie werden ergänzend zur primären integrierten Sicherheitsanalyse zur Verfügung gestellt. In die CONQUER-Studie wurden insgesamt 462 erwachsene Patienten aufgenommen, wobei 232 Patienten monatliche Dosen von 120 mg Galcanezumab erhielten.⁵ In der 12-monatigen offenen Sicherheitsstudie erhielten insgesamt 270 erwachsene Patienten monatliche Dosen Galcanezumab (120 oder 240 mg).⁶

Das während der Therapie aufgetretene niedrige bzw. hohe Gewicht ist definiert als kategoriale Veränderung von ≥7,0 % Verlust bzw. Zunahme des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert.⁸ Dieser Parameter wurde in allen Studien ausgewertet.

Gewichtsveränderungen in den placebokontrollierten Studien

Die mittleren Gewichtsveränderungen waren gering und klinisch nicht aussagekräftig. Sie stammten aus

• der integrierten Sicherheitsanalyse der Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN und

• der CONQUER-Studie.⁸

Die mittlere Veränderung des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert betrug

• -0,03 kg für beide Galcanezumab-Dosisgruppen in den Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN und -0,02 kg für Placebo und

• 0,15 kg für Galcanezumab 120 mg in der CONQUER-Studie und 0,21 kg für Placebo.⁸

Diese Veränderungen waren gering und klinisch nicht bedeutsam.

Bei den mit Galcanezumab und den mit Placebo behandelten Patienten war der Anteil der Patienten, die ≥7,0 % ihres Ausgangsgewichts zunahmen oder abnahmen, ähnlich. Dabei wurden keine statistisch signifikanten Veränderungen in den einzelnen Behandlungsgruppen beobachtet (Tabelle 1).^7,8 

In der integrierten Sicherheitsanalyse wurde der Unterschied in der Gewichtszunahme bei den mit Galcanezumab und den mit Placebo behandelten Patienten angesichts eines ähnlichen Unterschieds, der bei der Gewichtsabnahme während der Behandlung beobachtet wurde, als nicht relevant angesehen.⁸

Tabelle 1. Kategoriale Gewichtsänderungen während der doppelblinden Behandlung in den Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN und CONQUER^7,8

	N	Niedriga n (%)	Hochb n (%)
Integrierte Sicherheitsanalyse in EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN
PBO	1333	34 (2,6)	69 (5,2)
GMB 120 mg	669	26 (3,9)	42 (6,3)
GMB 240 mg	684	23 (3,4)	44 (6,4)
CONQUER
PBO	225	3 (1,3)	3 (1,3)
GMB 120 mg	226	1 (0,4)	0 (0,0)

Abkürzungen: GMB = Galcanezumab, PBO = Placebo.

^a Definiert als eine Abnahme des Körpergewichts um ≥7,0 % gegenüber dem Ausgangswert.

^b Definiert als eine Zunahme des Körpergewichts um ≥7,0 % gegenüber dem Ausgangswert.

Gewichtsveränderungen in der 12-monatigen offenen Studie: CGAJ

In der Studie CGAJ waren die mittleren Gewichtsänderungen vom Ausgangswert zum Endpunkt des letzten beobachteten Werts für beide Behandlungsgruppen zusammen gering (≤1 kg) und wurden über die 1-jährige Behandlung nicht als klinisch bedeutsam angesehen.^6,8

Der Prozentsatz der mit Galcanezumab behandelten Patienten, die die kategorialen Kriterien für während der Therapie aufgetretenes 

• geringes Gewicht erfüllten, war 9,8 % und

• für hohes Gewicht 15,0 % (Tabelle 2).⁸

Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den 120-mg- und 240-mg-Behandlungsgruppen.⁸ Angesichts der folgenden Faktoren scheint es keinen klinisch bedeutsamen Einfluss von Galcanezumab auf das Gewicht zu geben:

• Die Gewichtsveränderungen können im Verlauf einer 12-monatigen Studie erwartet werden. 

• Die beobachteten kategorialen Gewichtsänderungen traten in beide Richtungen auf (Gewichtsverlust und Gewichtszunahme).

• Es wurde ein Plateau-Effekt beim Gewicht im Zeitraum von 6 bis 12 Monaten beobachtet.⁸

Tabelle 2. Kategoriale Gewichtsänderungen: CGAJ-Studie^6,8

	GMB 120 mg n = 123 n (%)	GMB 240 mg n = 131 n (%)	GMB gepoolt n = 254 n (%)
Niedriga	13 (10,6)	12 (9,2)	25 (9,8)
Hochb	17 (13,8)	21 (16,0)	38 (15,0)

Abkürzungen: GMB = Galcanezumab; GMB gepoolt = GMB 120 mg und GMB 240 mg gepoolt.

^a Definiert als eine Abnahme des Körpergewichts um ≥7,0 % gegenüber dem Ausgangswert.

^b Definiert als eine Zunahme des Körpergewichts um ≥7,0 % gegenüber dem Ausgangswert.

Abbruch aufgrund von Gewichtsveränderungen

In der integrierten Sicherheitsanalyse brach ein Patient in der Gruppe mit 120 mg Galcanezumab die Behandlung aufgrund von Gewichtzunahme im 2. Monat ab und konnte nicht nachuntersucht werden.⁸ Dieser Patient erfüllte das Kriterium des während der Therapie aufgetretenen erhöhten Gewichts mit einem Ausgangsgewicht von 67,1 kg und einem Gewicht von 80,2 kg im zweiten Monat.

In den Studien CONQUER und CGAJ gab es keine Patienten, die aufgrund von Gewichtsveränderungen die Behandlung abbrachen.⁸

Spontane Meldungen nach der Markteinführung

Basierend auf Spontanberichten nach der Markteinführung in der Datenbank zu spontanen AE von Eli Lilly and Company bis zum 27. März 2020 wurden die MedDRA-Begriffe von

• Gewichtsverminderung und Gewichtszunahme selten berichtet und

• Gewichtsschwankung wurde sehr selten berichtet.⁸

„Selten berichtet“ ist definiert als ein AE, das gemäß den Daten im Meldesystem mit einer geschätzten Rate von ≥0,01 % und <0,1 % berichtet wurde.⁸ „Sehr selten berichtet“ ist definiert als ein AE, das gemäß den Daten im Meldesystem mit einer geschätzten Rate von < 0,01 % berichtet wurde.

Nach der Markteinführung erhobene Daten repräsentieren nicht notwendigerweise die Häufigkeitsrate eines AE in einer behandelten Population, sondern sie stellen eine Melderate eines bestimmten AE an das Unternehmen dar. Spontanmeldungen von AE können sehr variabel sein und stellen keine angemessen kontrollierten klinischen Informationen dar, auf die sich eine Beurteilung der Frage stützen könnte, ob ein bestimmtes Arzneimittel der ursächliche Auslöser eines Ereignisses ist.⁹

Spontane Meldungen haben nur begrenzten Nutzen aufgrund von

• fehlender Kontrolle der Population

• fehlenden Meldungen oder Beeinträchtigungen bei der Meldung und

• fehlenden oder unvollständigen Informationen über die medizinische Vorgeschichte oder Begleitmedikationen.⁹

Biologische Plausibilität

Diese Daten legen nicht nahe, dass die in den klinischen Studien mit Galcanezumab beobachtete Gewichtszunahme eine unerwünschte Arzneimittelwirkung darstellt. Gründe dafür sind

• der Mangel an klarer biologischer Plausibilität,

• die Bidirektionalität der Auswirkung des Gewichts,

• eine ähnliche beobachtete Zunahme der mittleren Veränderung des Körpergewichts (<1 kg) bei kürzerer oder längerer Behandlungsdauer und

• ein beobachteter Plateau-Effekt beim Gewicht im Zeitraum von 6 bis 12 Monaten in der Studie CGAJ.⁸

Darüber hinaus sollte berücksichtigt werden, dass Adipositas bei Patienten mit Migräne eine Begleiterkrankung darstellt und daher einen Störfaktor bei der Beurteilung der Gewichtszunahme darstellt.¹⁰

Referenzen

1. Emgality [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

3. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

4. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

5. Mulleners WM, Kim BK, Láinez MJA, et al. Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed (CONQUER): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol. 2020;19(10):814-825. http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30279-9

6. Camporeale A, Kudrow D, Sides R, et al. A phase 3, long-term, open-label safety study of galcanezumab in patients with migraine. BMC Neurol. 2018;18(1):188. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-018-1193-2

7. Bangs ME, Kudrow D, Wang S, et al. Safety and tolerability of monthly galcanezumab injections in patients with migraine: integrated results from migraine studies. BMC Neurol. 2020;20(1):90. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-020-01675-7

8. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

9. Goldman SA. Limitations and strengths of spontaneous reports data. Clin Ther. 1998;20(suppl 3):C40-C44. http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(98)80007-6

10. Ornello R, Ripa P, Pistoia F, et al. Migraine and body mass index categories: a systematic review and meta-analysis of observational studies. J Headache Pain. 2015;16:27. http://dx.doi.org/10.1186/s10194-015-0510-z

Glossar

αCGRP = Alpha-Calcitonin Gene-Related Peptide

AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event)

CGRP = Calcitonin Gene Related Peptide

MedDRA = medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities)

Anhang

Studien zur Migräne-Prophylaxe

Galcanezumab wurde außerdem in einer 12-monatigen offenen Phase-3-Sicherheitsstudie zur Prophylaxe von episodischer oder chronischer Migräne untersucht.⁶

Galcanezumab wurde in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien bei erwachsenen Patienten zur Prophylaxe gegen Folgendes untersucht:

• episodische Migräne (EVOLVE-1 und EVOLVE-2)^2,3

• chronische Migräne (REGAIN)⁴ und

• episodische oder chronische Migräne, bei der Patienten nicht von 2 bis 4 früheren Medikamentenkategorien zur Migräne-Prophylaxe (CONQUER) profitiert haben.⁵

Die verwendeten Galcanezumab-Dosen und die Dauer der Studien zur Migräne-Prophylaxe sind zusammengefasst in Tabelle 3.

Tabelle 3. Zusammenfassung des Studiendesigns für die Studien zur Migräne-Prophylaxe^a

	Untersuchte GMB-Dosen	Studiendauer
EVOLVE-Studien2,3	120 mg monatlichb oder 240 mg monatlich	6 Monate doppelblind
REGAIN4	120 mg monatlichb oder 240 mg monatlich	3 Monate doppelblind, mit optionaler 9-monatiger offener Verlängerungsphase
CONQUER5	120 mg monatlichb	3 Monate doppelblind  mit optionaler 3-monatiger offener Verlängerung
CGAJ6	120 mg monatlichb oder 240 mg monatlich	12 Monate offen

Abkürzungen: GMB = Galcanezumab.

^a Mit Ausnahme der Studie CGAJ waren alle Studien randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert. 

^b Die Anfangsdosis wurde als Aufsättigungsdosis von 240 mg verabreicht, gefolgt von monatlichen Dosen von 120 mg.

Anmerkung: Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg eingeleitet wird.¹ Die Ergebnisse einer Erhaltungsdosis 240 mg Galcanezumab einmal monatlich werden hier ebenfalls beschrieben. Wenngleich diese Dosis in den Zulassungsstudien untersucht wurde, ist sie nicht zugelassen und wird daher nicht empfohlen.