Emgality® (Galcanezumab): Vertigo in den klinischen Studien

Allgemeine Informationen zu Vertigo

Kein Patient, der mit Galcanezumab behandelt wurde, brach die Behandlung aufgrund von Vertigo ab.

Schwindel ist ein unspezifischer Begriff, der manchmal verwendet wird, um Vertigo zu beschreiben.¹ Die 4 anerkannte Arten von Schwindel sind

• Vertigo

• Ungleichgewicht

• Präsynkope oder

• Benommenheit.

Vertigo bezieht sich auf die Illusion einer Bewegung der Umwelt (typischerweise mit einer Rotationskomponente) oder einer Desorientierung im Raum.¹ Vertigo spiegelt ein gewisses Maß an Dysfunktion des vestibulären Systems wider. Es wird klassischerweise beschrieben als

• drehen

• wirbeln

• als ob man ein Karussell verlässt oder

• als ob sich der Boden auf und ab bewegt, wie auf einem Boot auf dem Meer.

Patienten mit Migräne haben oft audiovestibuläre Symptome, einschließlich Vertigo, Tinnitus, Phonophobie und Gehörverlust.^2,3

Zusammenfassung von Vertigo in den klinischen Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe

Überblick der Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe

Galcanezumab wurde in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien bei Erwachsenen untersucht zur Prophylaxe der

• episodischen Migräne (EVOLVE-1 und EVOLVE-2)^4,5 und

• chronischen Migräne (REGAIN).⁶

Zu Beginn der doppelblinden Behandlungsphase wurden die Patienten im Verhältnis 2:1:1 randomisiert auf monatliche subkutane Injektionen von

• Placebo

• Galcanezumab 120 mg mit 240 mg Anfangsdosis oder

• Galcanezumab 240 mg^4-6 

• Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg eingeleitet wird.⁷ Zu beachten ist, dass die Ergebnisse einer Erhaltungsdosis von 240 mg Galcanezumab einmal monatlich hier ebenfalls beschrieben. Wenngleich diese Dosis in den Zulassungsstudien untersucht wurde, ist diese Dosis nicht zugelassen und wird daher nicht empfohlen.

Die Studien hatten eine Dauer von

• 6 Monaten zur Prophylaxe der episodischen Migräne,^4,5 und

• 3 Monaten zur Prophylaxe der chronischen Migräne, mit einer optionalen offenen Verlängerungsphase über 9 Monate.⁶ 

Inzidenz und Charakterisierung von Vertigo Ereignissen

Vertigo ist eine häufige Nebenwirkung von Galcanezumab. Vertigo wurde von 0.7 % bzw. 1.2 % der Patienten unter der Gabe von 120 mg bzw. 240 mg Galcanezumab berichtet.⁷

Die Inzidenz und der Schweregrad von Vertigo in der doppelblinden Behandlungsphase der Galcanezumab-Studien zur Migräne-Prophylaxe sind dargestellt in Tabelle 1. Zusammenfassung der während der Behandlung aufgetretenen Vertigo Ereignisse: Doppelblinde Behandlungsphase der Studien zur Migräne-Prophylaxe  .

Die berichteten Ereignisse von Vertigo bei Patienten, die mit Galcanezumab behandelt wurden, waren vom Schweregrad meistens leicht oder mittelschwer ausgeprägt.⁸

Insgesamt berichteten 14 Patienten in den Galcanezumab-Gruppen 17 Ereignisse von Vertigo.⁸ Von diesen berichteten 12 Patienten jeweils ein einzelnes Vertigo Ereignis, wobei 6 von den 12 Ereignissen nach der ersten Dosis berichtet wurden. Von den 2 Patienten mit multiplen Vertigo Ereignissen

• berichtete 1 Patient 3 Vertigo Ereignisse, die jeweils nach der ersten, zweiten und dritten Dosis auftraten und 

• ein Patient berichtete 2 Vertigo Ereignisse, die jeweils nach der ersten und der zweiten Dosis auftraten. 

Beide Patienten nahmen an der 6-monatigen Studie zur episodischen Migräne teil und schlossen die Studie ohne weiterem Auftreten von Vertigo bei den weiteren Visiten ab.⁸

Der Beginn von Vertigo in den 17 Ereignissen der mit Galcanezumb behandelten Patienten erfolgte

• innerhalb von 7 Tagen bei 10 Ereignissen, 6 von diesen Ereignissen wurden am Tag der Dosis oder am Tag danach berichtet und 

• zwischen 8 und 32 Tagen nach der Dosis in den restlichen 7 Fällen.⁸

Kein Patient, der mit Galcanezumab behandelt wurde, brach die Studie aufgrund von Vertigo ab. ⁸ Ein Patient, der mit Placebo behandelt wurde, brach die Studie aufgrund von schwerem Vertigo 2 Tage nach der dritten Dosis ab. 

Nachdem nach der Verabreichung von Galcanezumab Vertigo auftreten kann, könnte Galcanezumab einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben .⁷

Kein Patient, der mit Galcanezumab behandelt wurde und über Vertigo berichtete, hatte

• ein Verkehrsunfall

• ein Unfall zu Hause oder

• ein Sturz.⁸

Tabelle 1. Zusammenfassung der während der Behandlung aufgetretenen Vertigo Ereignisse: Doppelblinde Behandlungsphase der Studien zur Migräne-Prophylaxe ⁸

	PBO N=1451 n (%)	GMB 120 mg N=705 n (%)	GMB 240 mg N=730 n (%)
Häufigkeit	3 (0.2)	5 (0.7)	9 (1.2)
Schweregrad	---	---	---
Leicht	0 (0.0)	2 (0.3)	7 (1.0)
Moderat	2 (0.1)	1 (0.1)	2 (0.3)
Schwer	1 (0.1)	2 (0.3)	0 (0.0)

Abkürzungen: GMB = Galcanezumab; PBO = Placebo.

Anmerkung: Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg eingeleitet wird.⁷ Die Ergebnisse einer Erhaltungsdosis 240 mg Galcanezumab einmal monatlich werden hier ebenfalls beschrieben. Wenngleich diese Dosis in den Zulassungsstudien untersucht wurde, ist sie nicht zugelassen und wird daher nicht empfohlen.

Dauer der während der Behandlung aufgetretenen Vertigo Ereignisse

Die Dauer der Vertigo Ereignisse in den jeweiligen Behandlungsgruppen ist in Tabelle 2. Dauer   der während der Behandlung aufgetretenen Vertigo Ereignisse in der doppelblinden Behandlungsphase  dargestellt. 

Tabelle 2. Dauer ^a der während der Behandlung aufgetretenen Vertigo Ereignisse in der doppelblinden Behandlungsphase⁸

TEAE Dauer	N	PBO (n)	GMB 120 mg (n)	GMB 240 mg (n)
≤7 Tage	13	1	5	7
>7 bis ≤30 Tage	1	0	0	1
>30 bis ≤60 Tage	2	0	1b	1c
Nicht aufgelöst	1	1d	0	0

Abkürzungen: GMB = Galcanezumab; PBO = Placebo; TEAE = treatment-emergent adverse event, während der Behandlung aufgetretenes unerwünschtes Ereignis.

^a Die Dauer der während der Behandlung aufgetretenen Vertigo Ereignisse wurde nur für jene Ereignisse berechnet, bei denen ein Anfangs- und Endzeitpunkt dokumentiert wurde.

^b Patient erhielt alle geplanten Dosen. Das Ereignis fand am Tag der ersten Dosis statt mit einer Dauer von 32 Tagen; 5 zusätzliche monatliche Dosen verabreicht ohne Wiederauftreten des Ereignisses.

^c Patient erhielt alle geplanten Dosen. Das Ereignis fand 8 Tage nach der zweiten Dosis statt mit einer Dauer von 35 Tagen; 4 zusätzliche monatliche Dosen verabreicht ohne Wiederauftreten des Ereignisses.

^d Patient hat alle geplanten Dosen erhalten. Das Ereignis fand 8 Tage nach der fünften Dosis statt und war zum Ende des Follow-up der Studie nicht behoben.

Anmerkung: Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg eingeleitet wird.⁷ Die Ergebnisse einer Erhaltungsdosis 240 mg Galcanezumab einmal monatlich werden hier ebenfalls beschrieben. Wenngleich diese Dosis in den Zulassungsstudien untersucht wurde, ist sie nicht zugelassen und wird daher nicht empfohlen.

Biologische Plausabilität

Vertigo wurde von Lilly  als unerwünschte Arzneimittelwirkung identifiziert.⁸ Eine unerwünschte Arzneimittelwirkung ist ein klinisches Ereignis, das  im Zusammenhang mit der Einnahme von einem Arzneimittel steht. Die Bestimmung einer unerwünschten Arzneimittelwirkung basiert auf der Überprüfung von 

• allen geplanten Zusammenfassungen oder Analysen

• allen zusätzlichen ad-hoc Auswertungen und

• Fallüberprüfungen, die erforderlich waren, um Lilly bei dieser Entscheidung zu unterstützen. 

Zusätzlich zu den hier vorgestellten Daten liefern die Ergebnisse von humanen Ex-vivo-Studien sowohl in Cochlea- als auch in vestibulären efferenten Systemen Hinweise für die Rolle von CGRP (Calcitonin Gen-Related Peptide) bei der Neurotransmission und Neuroregulation dieser Systeme, was die biologische Plausibilität eines Zusammenhangs zwischen der Hemmung des CGRPs und der Interferenz mit der vestibulären Funktion unterstützt.^9,10

Anwendungsgebiet

Galcanezumab ist angezeigt zur Migräne-Prophylaxe bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat.⁷

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg (2 Injektionen zu je 120 mg am selben Tag) eingeleitet wird.⁷

Referenzen

1. Reilly BM. Dizziness. In: Walker HK, Hall WD, Hurst JW, editors. Clinical Methods: The History, Physical, and Laboratory Examinations. 3rd edition. Boston: Butterworths; 1990. Chapter 212. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK325/

2. Lempert T,Neuhauser H. Epidemiology of vertigo, migraine and vestibular migraine. J Neurol. 2009;256(3):333-338. http://dx.doi.org/10.1007/s00415-009-0149-2

3. Dash AK, Panda N, Khandelwal G, et al. Migraine and audiovestibular dysfunction: is there a correlation? Am J Otolaryngol. 2008;29(5):295-299. http://dx.doi.org/10.1016/j.amjoto.2007.09.004

4. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: The EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

5. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: Results of the EVOLVE-2 Phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

6. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

7. Emgality [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

8. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

9. Kong WJ, Scholtz AW, Kammen-Jolly K, et al. Ultrastructural evaluation of calcitonin gene-related peptide immunoreactivity in the human cochlea and vestibular endorgans. Eur J Neurosci. 2002;15(3):487-497. https://doi.org/10.1046/j.0953-816x.2001.01880.x

10. Schrott-Fischer A, Kammen-Jolly K, Scholtz A, et al. Efferent neurotransmitters in the human cochlea and vestibule. Acta Otolaryngol. 2007;127(1):13-19. http://dx.doi.org/10.1080/00016480600652123