Emgality® Galcanezumab

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Emgality® (Galcanezumab): Obstipation in den klinischen Studien zur Migräne-Prophylaxe

Obstipation wurde bei <2% der Patienten berichtet, die in den Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe mit Galcanezumab behandelt wurden. Die meisten Ereignisse waren leicht oder mittelschwer. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund von Obstipation ab.

Informationen aus der Fachinformation

Obstipation ist eine häufige Nebenwirkung von Galcanezumab. Obstipation wurde von 1,0 % und 1,5 % der Patienten berichtet, die 120 mg bzw. 240 mg Galcanezumab erhielten.1

Zusammenfassung der Obstipation in den Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe

Galcanezumab wurde im Rahmen der Migräne-Prophylaxe untersucht.2-6 Ereignisse von Obstipation für die einzelnen Populationen werden nachfolgend separat zusammengefasst.

Galcanezumab wurde in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien bei erwachsenen Patienten zur Prophylaxe untersucht gegen:

  • episodische Migräne (EVOLVE-1 und EVOLVE-2)2,3

  • chronische Migräne (REGAIN)4 und

  • episodische oder chronische Migräne, bei der Patienten nicht von 2 bis 4 früheren Medikamentenkategorien zur Migräne-Prophylaxe (CONQUER) profitiert haben.5

Die Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN waren die Zulassungsstudien und die Sicherheitsergebnisse wurden integriert. Dies ergab eine gepoolte Analyse von 2886 erwachsenen Patienten, von denen insgesamt 1435 Patienten monatlich mit subkutan verabreichten Dosen von Galcanezumab (120 mg oder 240 mg) behandelt wurden.7

Die Ergebnisse von CONQUER und der offenen Sicherheitsstudie der Phase 3 werden ergänzend zur primären integrierten Sicherheitsanalyse zur Verfügung gestellt. In die CONQUER-Studie wurden insgesamt 462 erwachsene Patienten aufgenommen, wobei 232 Patienten monatliche Dosen von 120 mg Galcanezumab erhielten.5 In der 12-monatigen offenen Sicherheitsstudie erhielten insgesamt 270 erwachsene Patienten monatliche Galcanezumab-Dosen (120 oder 240 mg).6

Anmerkung: Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg eingeleitet wird.1 Die Ergebnisse einer Erhaltungsdosis 240 mg Galcanezumab einmal monatlich werden hier ebenfalls beschrieben. Wenngleich diese Dosis in den Zulassungsstudien untersucht wurde, ist sie nicht zugelassen und wird daher nicht empfohlen.

Inzidenz und Merkmale der Ereignisse von Obstipation: Studien zur Migräne-Prophylaxe

Inzidenz und Schweregrad von Obstipation während der doppelblinden Behandlungsphase der Galcanezumab-Studien zur Migräne-Prophylaxe sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

In den Berichten über Obstipation

  • gab es im Hinblick auf den Zeitpunkt der Injektion kein Muster hinsichtlich des Auftretens und

  • die Ereignisse waren leicht oder mittelschwer ausgeprägt; schwerwiegende Ereignisse wurden nicht berichtet.8

Keiner der Patienten brach die Behandlung aufgrund von Obstipation ab.8 In der CONQUER-Studie berichtete jedoch 1 Patient in der Galcanezumab-Gruppe ein Ereignis mittelschwerer Obstipation nach Abschluss der doppelblinden Phase und entschied sich aufgrund dieses Ereignisses, die optionale offene Phase der Studie nicht fortzusetzen.

Tabelle 1. Zusammenfassung der während der Therapie aufgetretenen Ereignisse von Obstipation in den Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN: Doppelblinde Behandlungsphase7,8

 

PBO
n = 1451
n (%)

GMB 120 mg
n = 705
n (%)

GMB 240 mg
n = 730
n (%)

Inzidenz

8 (0,6)

7 (1,0)

11 (1,5)a

Schweregrad

Leicht

4 (0,3)

2 (0,3)

5 (0,7)

Mittelschwer

4 (0,3)

5 (0,7)

6 (0,8)

Schwer

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

Abkürzungen: GMB = Galcanezumab, PBO = Placebo.

a p<0,05 gegenüber Placebo.

In der CONQUER-Studie wurden Ereignisse von Obstipation berichtet von

  • 5 Patienten in der Placebo-Gruppe (2,17 %)

  • 5 Patienten in der Galcanezumab 120-mg-Gruppe (2,16 %).5

Die Mehrzahl der Fälle waren leicht (4 von 5 Fällen in jeder Behandlungsgruppe). Es wurden keine schwerwiegenden Fälle berichtet.8

In der 12-monatigen offenen Sicherheitsstudie wurden in der 120-mg-Gruppe mit Galcanezumab (1,55 %) 2 Ereignisse von Obstipation berichtet, wobei jeweils 1 Fall als leicht und mittelschwer berichtet wurde.8

Dauer von während der Therapie aufgetretenen Obstipationsereignissen: Studien zur Migräne-Prophylaxe

Die Dauer der Ereignisse von Obstipation ist nach Behandlungsgruppen zusammengefasst in Tabelle 2.

Anhaltende Obstipation wurde definiert als in > 30 Tagen ausheilend.8 In der Gruppe, die mit Galcanezumab behandelt wurde, berichteten mehr Patienten über Obstipation (n = 6) als in der, die mit Placebo (n = 2) behandelt wurde. Drei Patienten in der 120-mg-Galcanezumab-Dosisgruppe berichteten leichte bis mittelschwere Obstipation, die >90 Tage anhielt. Eine Übersicht über diese Fälle findet sich in Tabelle 3.

Tabelle 2. Dauera der während der Therapie aufgetretenen Ereignisse von Obstipation in den Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN: Doppelblinde Behandlungsphase8

Dauer der TEAE

N

PBO
(n)

GMB 120 mg
(n)

GMB 240 mg
(n)

≤ 7 Tage

10

4

0

6

> 7 bis ≤ 30 Tage

2

1

1

0

> 30 bis ≤ 60 Tage

4

2

1

1

> 60 bis ≤ 90 Tage

1

0

1

0

> 90 Tage

3

0

3

0

Abkürzungen: GMB = Galcanezumab; PBO = Placebo; TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event).

a Die Dauer für während der Therapie aufgetretene Ereignisse von Obstipation wurde nur für Ereignisse mit einem dokumentierten Start- und Enddatum berechnet.

Tabelle 3. Berichte über Obstipation, die in den Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN > 90 Tage andauerte8

Dauer der Obstipation

Berichteter Begriff für AE

Schweregrad

Einzelheiten

95 Tage

Intermittierende Obstipation

leicht

  • Wurde vom Prüfarzt als nicht potentiell zusammenhängend angesehen

  • Keine weiteren berichteten AE

  • Behandelt mit Miralax und erhielt Diphenhydramin PRN

138 Tage

Obstipation

leicht

  • Wurde vom Prüfarzt als potentiell zusammenhängend angesehen

  • Im gleichen Zeitraum wurde auch Diarrhö und Gastroenteritis berichtet

  • Einnahme von Citalopram seit 2010

183 Tage

Obstipation

mittelschwer

  • Wurde vom Prüfarzt als potentiell zusammenhängend angesehen

  • Keine weiteren berichteten AE

  • Behandelt mit Bisacodyl PRN gegen Obstipation.

Abkürzungen: AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event); PRN = wie nötig.

In der CONQUER-Studie hatten 5 der Ereignisse kein dokumentiertes Enddatum, sodass die Dauer nur für 5 der 10 berichteten Ereignisse verfügbar ist.8 Die Ereignisse mit einem dokumentierten Enddatum hatten eine Dauer von

  • 14 und 43 Tagen in der Galcanezumab-Gruppe und

  • zwischen 3 und 14 Tagen in der Placebo-Gruppe.8

In der 12-monatigen offenen Sicherheitsstudie hatten die beiden Obstipationsfälle eine Dauer von ≤ 7 Tagen.8

Spontane Meldungen nach der Markteinführung

Bis zum 27. März 2020 wurde in der Datenbank zu spontanen AE von Eli Lilly and Company nur selten über den MedDRA-Begriff „Obstipation” berichtet. „Selten berichtet“ ist definiert als ein AE, das mit einer geschätzten Rate von ≥ 0,01 % und < 0,1 % gemäß den Informationen des Meldesystems berichtet wurde.8

Nach der Markteinführung erhobene Daten repräsentieren nicht notwendigerweise die Rate des Auftretens eines AE in einer behandelten Population, sondern sie stellen eine Melderate eines bestimmten AE an das Unternehmen dar. Spontanmeldungen von AE können sehr variabel sein und stellen keine angemessen kontrollierten klinischen Informationen dar, auf die sich eine Beurteilung der Frage stützen könnte, ob ein bestimmtes Arzneimittel der ursächliche Auslöser eines Ereignisses ist.9

Spontane Meldungen haben nur begrenzten Nutzen aufgrund von

  • fehlender Kontrolle der Population

  • fehlenden Meldungen oder Beeinträchtigungen bei der Meldung und

  • fehlenden oder unvollständigen Informationen über die medizinische Vorgeschichte oder Begleitmedikationen.9

Biologische Plausibilität

Das Calcitonin Gene Related Peptide

  • ist im gesamten zentralen und peripheren Nervensystem weit verbreitet10 und

  • ist hauptsächlich in sensorischen C- und A-Delta-Fasern vorhanden und spielt eine doppelte Rolle bei der sensorischen (nozizeptiven) und efferenten Funktion (Effektor-Funktion).11

Das Calcitonin Gene Related Peptide und seine Rezeptoren sind auch im enterischen System weit verbreitet und Tierstudien haben eine Rolle des CGRP bei der Modulation der intestinalen Neurotransmission, Mobilität und Sekretion nahegelegt.12,13 In Studien mit Nagetieren hat sich eine Veränderung der Motilität und Sekretion des GI-Trakts gezeigt, wenn Mittel verabreicht wurden, die CGRP oder seine Rezeptoren antagonisieren.13,14

Eine Studie mit Mäusen zur Bewertung der Wirkung der CGRP-Hemmung auf die GI-Transitzeit ergab, dass

  • der CGRP-Rezeptor-Antikörper und der kleinmolekulare CGRP-Rezeptor-Antagonist die GI-Transitzeit im Dickdarm signifikant hemmten und

  • der CGRP-Liganden-Antikörper keine signifikante Wirkung hatte.14

Es ist daher plausibel, dass die Modulation der CGRP-Funktion potenzielle Auswirkungen auf den menschlichen GI-Trakt haben kann.

Referenzen

1. Emgality [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

3. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

4. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

5. Mulleners WM, Kim BK, Láinez MJA, et al. Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed (CONQUER): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol. 2020;19(10):814-825. http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30279-9

6. Camporeale A, Kudrow D, Sides R, et al. A phase 3, long-term, open-label safety study of galcanezumab in patients with migraine. BMC Neurol. 2018;18(1):188. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-018-1193-2

7. Bangs ME, Kudrow D, Wang S, et al. Safety and tolerability of monthly galcanezumab injections in patients with migraine: integrated results from migraine studies. BMC Neurol. 2020;20(1):25. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-020-1609-7. Published correction appears in BMC Neurol. 2020;20(1):90. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-020-01675-7

8. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

9. Goldman SA. Limitations and strengths of spontaneous reports data. Clin Ther. 1998;20(suppl 3):C40-C44. http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(98)80007-6

10. Goadsby PJ, Holland PR, Martins-Oliveira M, et al. Pathophysiology of migraine: A disorder of sensory processing. Physiol Rev. 2017;97(2):553-622. http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00034.2015

11. Russell FA, King R, Smillie SJ, et al. Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2014;94(4):1099-1142. http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00034.2013

12. Iyengar S, Ossipov MH, Johnson KW. The role of calcitonin gene–related peptide in peripheral and central pain mechanisms including migraine. Pain. 2017;158(4):543-559. http://dx.doi.org/10.1097/j.pain.0000000000000831

13. Cottrell GS, Alemi F, Kirkland JG, et al. Localization of calcitonin receptor-like receptor (CLR) and receptor activity-modifying protein 1 (RAMP1) in human gastrointestinal tract. Peptides. 2012;35(2):202-211. http://dx.doi.org/10.1016/j.peptides.2012.03.020

14. Johnson K, Li X, Baolin L. Characterization of transit times in the large intestine of mice following treatment with a CGRP antibody, CGRP receptor antibody and a small molecule CGRP receptor antagonist. Neurology. 2020;94(15 suppl):1791. https://n.neurology.org/content/94/15_Supplement/1791

Glossar

CGRP = Calcitonin Gene Related Peptide

GI = gastrointestinal

Datum der letzten Prüfung: 2020 M08 06


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