Emgality® Galcanezumab

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Emgality® (Galcanezumab): Immunogenität

Es gab keine Hinweise, dass die Immunogenität von Galcanezumab Überempfindlichkeit, Ereignisse an der Injektionsstelle, PK oder Wirksamkeitsprofil beeinflusst.

Phase-3-Studienprogramm im Überblick

Die Inzidenz der Bildung von Antikörpern gegen den Wirkstoff lag in den klinischen Studien während des doppelblinden Behandlungszeitraums bei 4,8 % für die Studienteilnehmer, die Galcanezumab einmal monatlich erhielten (bis auf die Antikörper bei einem Patienten hatten die Antikörper aller anderen Patienten neutralisierende Aktivität). Bei 12 Monaten Behandlung mit Galcanezumab entwickelten bis zu 12,5 % der Patienten Antikörper gegen Galcanezumab. Die meisten dieser Antikörper wiesen einen niedrigen Titer auf und waren in vitro nachweislich neutralisierend. Jedoch hatte das Vorhandensein von Antikörpern gegen Galcanezumab keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Verträglichkeit von Galcanezumab.1

Galcanezumab ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Polysorbat 80, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke).1

Randomisierte, doppleblinde, placebokontrollierte Studien

Galcanezumab wurde in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien bei Erwachsenen untersucht zur Prophylaxe der

  • episodischen Migräne (EVOLVE-1 und EVOLVE-2)2,3 und

  • chronischen Migräne (REGAIN).4

Die Studien hatten eine Dauer von

  • 6 Monaten für die Prophylaxe bei episodischer Migräne2,3 und

  • 3 Monaten für die Prophylaxe bei chronischer Migräne, mit einer optionalen, offenen Verlängerungsphase über 9 Monate.4 

Zu Beginn der doppelblinden Behandlungsphase wurden die Patienten im Verhältnis 2:1:1 randomisiert auf monatliche subkutane Injektionen von

  • Placebo

  • Galcanezumab 120 mg mit 240 mg Anfangsdosis oder

  • Galcanezumab 240 mg.2-4 

  • Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg eingeleitet wird.1 Zu beachten ist, dass die Ergebnisse einer Erhaltungsdosis von 240 mg Galcanezumab einmal monatlich hier ebenfalls beschrieben. Wenngleich diese Dosis in den Zulassungsstudien untersucht wurde, ist diese Dosis nicht zugelassen und wird daher nicht empfohlen.

Offene Verträglichkeitsstudie

Galcanezumab wurde zudem in einer offenen Phase-3-Verträglichkeitsstudie über 12 Monate untersucht zur Prophylaxe der episodischen oder chronischen Migräne.5

In dieser Studie wurden Patienten randomisiert auf 12 Monate subkutane Injektion von

  • Galcanezumab 120 mg mit einer Anfangsdosis von 240 mg oder

  • Galcanezumab 240 mg.5

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg (2 Injektionen zu je 120 mg am selben Tag) eingeleitet wird.1

Immunogenität in den Phase-3-Studien

Galcanezumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG4 Antikörper. Aufgrund der Möglichkeit eines immunologischen Ansprechens bei monoklonalen Antikörpern wurden Patienten aller Galcanezumab-Studien auf ADA (anti-drug antibody, Antikörper gegen das Medikament) getestet. Eine umfassende Auswertung untersuchte auf Zusammenhänge mit einer möglichen klinisch relevanten Immunogenität.6

Inzidenz von ADA zu Studienbeginn, während der Behandlung aufgetretene ADA  und neutralisierende Antikörper

Patienten wurden angesehen als Patienten, die TE ADA (während der Behandlung aufgetretene ADA) entwickelt haben, wenn

  • ADA zu Studienbeginn nicht vorhanden waren aber nach Studienbeginn mindestens eine Probe mit ADA bei einem Titer ≥1:20 vorlag oder

  • ADA zu Studienbeginn vorhanden waren und nach Studienbeginn mindestens eine Probe mit ADA bei einem Titer ≥4-fach des Ausgangswertes vorlag6

In den doppelblinden, placebokontrollierten Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN entwickelten bis zu 9,4 % der Patienten, die mit Galcanezumab behandelt wurden, TE ADA. In der offenen Studie CGAJ über 12 Monate entwickelten bis zu 12,4 % der Patienten, die mit Galcanezumab behandelt wurden, TE ADA während der Behandlungsphase.6

Die Mehrzahl der Patienten mit TE ADA während der Galcanezumab-Behandlung, hatte zuvor keine ADA aufgewiesen.6

Weitere Details zeigt Tabelle 1. ADA und neutralisierende Antikörper (NAb) in den Phase-3-Studien zu Galcanezumab .

Tabelle 1. ADA und neutralisierende Antikörper (NAb) in den Phase-3-Studien zu Galcanezumab6

 

PBO
n (%)

GMB 120mg
n (%)

GMB 240mg
n (%)

GMB kombiniert
n (%)

REGAIN

Auswertbare Patientena

535

264

272

536

ADA vorhanden zu Studienbeginn

33 (6.2)

22 (8.3)

27 (9.9)

49 (9.1)

     NAb vorhanden

26 (4.9)

15 (5.7)

18 (6.6)

33 (6.2)

TE ADA+b

8 (1.5)

7 (2.7)

7 (2.6)

14 (2.6)

     NAb vorhandenc

3 (0.6)

6 (2.3)d

4 (1.5)

10 (1.9)

EVOLVE-1

Auswertbare Patienten e

422

202

213

415

ADA vorhanden zu Studienbeginn

25 (5.9)

18 (8.9)

23 (10.8)

41 (9.9)

     NAb vorhanden

11 (2.6)

10 (5.0)

17 (8.0)

27 (6.5)

TE ADA+b

7 (1.7)

9 (4.5)

11 (5.2)d

20 (4.8)d

     NAb vorhanden c

6 (1.4)

9 (4.5)

11 (5.2)d

20 (4.8)d

EVOLVE-2

Auswertbare Patienten e

443

223

214

437

ADA vorhanden zu Studienbeginn

37 (8.4)

18 (8.1)

24 (11.2)

42 (9.6)

     NAb vorhanden

19 (4.3)

10 (4.5)

13 (6.1)

23 (5.3)

TE ADA+b

2 (0.5)

21 (9.4)f

11 (5.1)f

32 (7.3)f

     NAb vorhanden c

1 (0.2)

21 (9.4)f

9 (4.2)f

30 (6.9)f

Study CGAJ

Auswertbare Patienten g

---

129

137

266

ADA vorhanden zu Studienbeginn

---

8 (6.2)

12 (8.8)

20 (7.5)

     NAb vorhanden

---

8 (6.2)

6 (4.4)

14 (5.3)

TE ADA+b

---

16 (12.4)

10 (7.3)

26 (9.8)

     NAb vorhanden c

---

16 (12.4)

10 (7.3)

26 (9.8)

Abkürzungen: ADA = anti-drug antibody, Antikörper gegen das Medikament; BL = Baseline; GMB = Galcanezumab; NAb = neutralizing antibody, neutralisierender Antikörper; PBO = Placebo; TE = treatment-emergent, während der Behandlung aufgetreten.

a Während der doppelblinden Therapiephase über 3 Monate.

b Definiert als Patienten ohne ADA zu Studienbeginn und nach Studienbeginn mindestens eine Probe mit ADA bei einem Titer ≥1:20, oder Patienten mit ADA zu Studienbeginn und nach Studienbeginn mindestens eine Probe mit ADA bei einem Titer ≥4-fach des Ausgangswertes.

c In der Therapiephase beziehen sich NAb vorhanden auf Patienten mit TE ADA+ und mindestens einmalig nachgewiesenen NAb. Auswertungen erfolgten bei TE ADA auswertbaren Patienten der Sicherheitspopulation unter Verwendung von Modal-Dosen.

d p<0.05 vs Placebo.

e Während der doppelblinden Therapiephase über 6 Monate.

f p<0.001 vs Placebo.

g Während der offenen Therapiephase über 12 Monate.

Anmerkung: Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg eingeleitet wird.1 Die Ergebnisse einer Erhaltungsdosis 240 mg Galcanezumab einmal monatlich werden hier ebenfalls beschrieben. Wenngleich diese Dosis in den Zulassungsstudien untersucht wurde, ist sie nicht zugelassen und wird daher nicht empfohlen.

ADA Titer im zeitlichen Verlauf

Über alle Studien hinweg war bei der Mehrzahl der Patienten mit TE ADA während der Galcanezumab-Behandlung

  • der TE ADA+ Titer nur einmal während der Behandlungsphase festgestellt worden und

  • der maximale Titer ≤1:160 und im zeitlichen Verlauf nachlassend, bei vielen ohne TE ADA Titer bei der letzten Untersuchung während der Therapiephase.6

Wirkungen von ADA auf die Pharmakokinetik von Galcanezumab und die Bindung an Zielstrukturen

ADA hatten keinen bemerkbaren Effekt auf

  • die Pharmakokinetik (PK) von Galcanezumab oder

  • die Bindung des CGRP-Liganden an Galcanezumab6

Einfluss von TE ADA auf die Wirksamkeit

Der Bereich der mittleren Veränderung der monatlichen Migräne-Kopfschmerztage (MKT) bei Patienten mit TE ADA war ähnlich zu dem aller Patienten, die mit Galcanezumab behandelt wurden,  unabhängig vom TE ADA Status.6 Diese Ergebnisse stützen einen nicht vorhandenen klinisch relevanten Einfluss der beobachteten Immunogenität auf die Wirksamkeit von Galcanezumab.

Einfluss von TE ADA auf die Verträglichkeit

Speziell von TE ADA+ Patienten wurden keine PTs (preferred terms, bevorzugter Begriff) berichtet hinsichtlich

  • Ereignissen zu Überempfindlichkeit oder

  • Unerwünschter Ereignisse (AEs) an der Injektionsstelle.6

Die Kriterien für eine Durchsicht auf Fall-Ebene basierten auf OR und p-Werten aus dem Cochran-Mantel-Haenszel Test, der den Anteil der Patienten mit ≥1 PT-Ereignis zu Überempfindlichkeit oder ≥1 PT zur Injektionsstelle verglich zwischen TE ADA+ und TE ADA- Patienten, stratifiziert nach Studie.6 Ereignisse mit einer OR >2,0 oder p ≤0,05 erfüllten die Kriterien für eine weitere Durchsicht.

Bei Überempfindlichkeitsereignissen oder AEs an der Injektionsstelle, die die Kriterien für eine weitere Durchsicht erfüllten, gab es keinen übereinstimmenden zeitlichen Zusammenhang oder Zusammenhang mit der Titer-Antwort zwischen der Anwesenheit von TE ADA und den Ereignissen.6 Wie bei jedem therapeutischen Antikörper kann die Therapie mit Galcanezumab bei manchen Patienten eine ADA-Antwort hervorrufen.6

Diese Auswertungen aus dem Phase-3-Studienprogramm bei Migräne charakterisieren die Immunogenität von Galcanezumab bei Patienten mit episodischer und chronischer Migräne, und weisen darauf hin, dass die Immunogenität keinen Einfluss hat auf

  • Überempfindlichkeitsereignisse

  • AEs an der Injektionsstelle

  • Galcanezumab-Konzentrationen

  • CGRP-Konzentrationen oder

  • das Wirksamkeitsprofil von Galcanezumab.6

Anwendungsgebiet

Galcanezumab ist angezeigt zur Migräne-Prophylaxe bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat.1

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg (2 Injektionen zu je 120 mg am selben Tag) eingeleitet wird.1

Referenzen

1. Emgality [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: The EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

3. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: Results of the EVOLVE-2 Phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

4. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

5. Camporeale A, Kudrow D, Sides R, et al. A phase 3, long-term, open-label safety study of galcanezumab in patients with migraine. BMC Neurology. 2018;18(1):188. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-018-1193-2

6. Martinez JM, Garces S, Anglin G, et al. Immunogenicity findings from phase 3 galcanezumab trials in patients with episodic or chronic migraine. Poster presented at: 12th European Headache Federation Congress; September 28-30, 2018; Florence, Italy.

Glossar

ADA = anti-drug antibody, ein gegen das Arzneimittel gerichteter Antikörper

AE = adverse event, unerwünschtes Ereignis

CGRP = Calcitonin Gene-Related Peptide

IgG4 = Immunoglobulin G, Subgruppe 4

MKT = Migräne-Kopfschmerztage

NAb = neutralizing antibody, neutralisierender Antikörper

OR = odds ratio

PK = Pharmakokinetik

PT = preferred term, bevorzugter Begriff

TE ADA = treatment-emergent anti-drug antibodies , während der Behandlung aufgetretene, gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper

Datum der letzten Prüfung: 2018 M10 02

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