Emgality® (Galcanezumab): Einsatz von Begleitmedikation in den Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe

Beschreibung der Analyse

Galcanezumab wurde in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien bei erwachsenen Patienten zur Prophylaxe von Folgendem untersucht:

• episodische Migräne (EVOLVE-1 und EVOLVE-2)^1,2

• chronische Migräne (REGAIN)³ und

• episodische oder chronische Migräne, bei der Patienten nicht von 2 bis 4 früheren Medikamentenkategorien zur Migräne-Prophylaxe (CONQUER) profitiert haben.⁴

Begleitmedikationen in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe

Wie in Anhang aufgeführt, wurden Medikationen oder Klassen von Medikationen, pflanzliche Heilmittel und Physiotherapien (wie elektrische Stimulation oder Physiotherapie im Kopf- oder Halsbereich) mit potenziellen Auswirkungen auf das Migränekopfschmerz-Ergebnis nicht zugelassen.⁵ Ansonsten waren Begleitmedikationen ohne potenzielle Auswirkungen auf die Migräne zulässig, obwohl einige vor Studienbeginn stabilisiert werden mussten, um mögliche Einflussfaktoren zu verringern. Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber therapeutischen Antikörpern wurden ausgeschlossen.⁵

Zulässige Medikamente zur akuten Behandlung von Migränekopfschmerzen oder anderen Schmerzen bzw. Verletzungen

Während der Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe war die Anwendung u. a. folgender Arzneimitteln zur akuten Behandlung von Migränekopfschmerzen oder anderen Schmerzen bzw. Verletzungen erlaubt:^1-5

• Acetaminophen (Paracetamol)

• NSAR

• Triptane

• Ergotamin und Derivate

• Isomethepten-Mucat

• Kombination aus Dichloralphenazon und Acetaminophen (Midrin)

• Kombinationen der obigen Medikamente^1,4,5

Folgende Arzneimittel waren unter Einschränkungen erlaubt:

• Opioide und Barbiturate maximal 3 Tage/Monat in den Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN

• Opioide und Barbiturate maximal 4 Tage/Monat in der CONQUER-Studie und

• eine Einzeldosis injizierbarer Steroide nur einmal während der Studie bei Vorliegen eines Notfalls.^1-5

Zulässige Medikamente zur Migräne-Prophylaxe

Im Allgemeinen waren prophylaktischen Migränebehandlungen in den Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und CONQUER vom Beginn der prospektiven Induktionsphase bis zum Ende der doppelblinden Behandlungsphase zu keinem Zeitpunkt zulässig.^1,2,4,5

In der Studie zur Migräne-Prophylaxe (REGAIN) durften jedoch bis zu ein Drittel der aufgenommenen Patienten die prophylaktische Migränebehandlung entweder mit Topiramat oder Propranolol fortsetzen, wenn

• der Patient vor der voraussichtlichen Baseline mindestens 2 Monate lang eine stabile Dosis erhalten hatte und

• die Dosierung während der gesamten doppelblinden Behandlungsphase stabil blieb.^3,5

Behandlungen mit Botulinumtoxin A oder B im Kopf- oder Halsbereich wurden von den Patienten abgebrochen, und zwar mindestens

• 4 Monate vor Baseline in den EVOLVE-Studien und REGAIN^1-3,5 und

• 3 Monate vor Baseline in der CONQUER-Studie.⁴

Am häufigsten verwendete Begleitmedikationen (≥ 5 %) während der doppelblinden Behandlung

Die am häufigsten verwendeten Begleitmedikationen während der doppelblinden Behandlung, die von Patienten erfasst wurden, sind in Tabelle 1 aufgeführt.⁵ In allen Studien zur Migräne-Prophylaxe erhielten 79,6 % bis 92,8 % während der Studie eine Begleittherapie. In der offenen Behandlungsphase der REGAIN-Studie erhielten 87,4 % der Patienten eine Begleittherapie. Es gab statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen bei der Anwendung einiger Begleitmedikationen. Es wurde jedoch angenommen, dass keiner der Unterschiede klinisch bedeutsam war oder sich auf die Studienergebnisse auswirkte.

Tabelle 1. Am häufigsten verwendete Begleitmedikationen (≥ 5 %) während der doppelblinden Behandlung in Studien zur Migräne-Prophylaxe⁵

Begleitmedikationa	EVOLVE-1 (n = 858)	EVOLVE-2 (n = 915)	REGAIN (n = 1113)	CONQUER (n = 462)
Ibuprofen	35,6 %	30,2 %	23,6 %	6,9 %
Paracetamol (Acetaminophen)	21,8 %	19,6 %	16,1 %	9,1 %
Thomapyrin N	19,9 %	10,6 %	8,5 %	NA
Sumatriptan	14,7 %	12,2 %	12,0 %	NA
nicht anderweitig spezifizierte Vitamine	13,3 %	5,8 %	6,1 %	NA
Naproxen	8,2 %	5,7 %	6,6 %	NA
nicht anderweitig spezifiziertes Vitamin D	8,2 %	NA	NA	NA
Naproxen-Natrium	7,9 %	5,7 %	5,8 %	NA
Cetirizinhydrochlorid	7,1 %	6,9 %	NA	NA
Salbutamol (Albuterol)	5,8 %	NA	NA	NA
Diphenhydraminhydrochlorid	5,8 %	NA	NA	NA
Loratadin	5,2 %	NA	NA	NA
Acetylsalicylsäure	NA	6,9 %	5,7 %	NA
Ketorolac	NA	5,7 %	NA	NA
Levothyroxin-Natrium/Levothyroxin	NA	5,8 %	NA	9,5 %
Topiramat	NA	NA	10,3 %	NA
Omeprazol	NA	NA	5,8 %	6,7 %
Levonorgestrel	NA	NA	NA	5,2 %

Abkürzungen: eCRF = elektronisches Fallberichtsformular (electronic case report form); ePRO = elektronische Patientenberichte (electronic patient-reported outcomes); NA = nicht zutreffend (not applicable).

^a In den Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN wurden Begleitmedikationen mithilfe des ePRO-Tagebuchs aufgezeichnet. In der CONQUER-Studie wurden Begleitmedikationen unter Verwendung eines eCRF für Begleitmedikationen aufgezeichnet.

Anwendungsgebiet

Galcanezumab ist angezeigt zur Migräne-Prophylaxe bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat.⁶

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg (2 Injektionen zu je 120 mg am selben Tag) eingeleitet wird.⁶

Referenzen

1. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

2. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

3. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

4. Mulleners WM, Kim BK, Láinez MJA, et al. Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed (CONQUER): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol. 2020;19(10):814-825. http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30279-9

5. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

6. Emgality [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

Glossar

eCRF = elektronisches Fallberichtsformular (electronic case report form)

NSAR = nicht-steroidale Antirheumatika

Anhang

Begleitmedikationen und Therapien, die in Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe zulässig bzw. nicht zulässig sind

Tabelle 2. Zulässige und nicht zulässige Begleittherapien während der Behandlungsphase in doppelblinden, placebokontrollierten Galcanezumab-Studien der Phase 3 zur Migräne-Prophylaxe⁵

Erlaubt (Einschränkungen angegeben)	Aus keinem Grund und für kein Anwendungsgebiet zulässig
Acetaminophen (Paracetamol) NSAR Triptane Ergotamin und Derivate Kombination von Isometheptenmucat, Dichloralphenazon und Acetaminophen oder Kombinationen davon.a	Acetazolamid Akupunktur Antikonvulsiva/Antiepileptikab Antipsychotika Betablockerc Botulinumtoxin im Kopf-/Halsbereich Cannabis/Cannabinoide Chiropraktische Verfahren, Physiotherapie, TENS oder andere elektrische Geräte an Kopf und Hals Einnahme von oralen Kortikosteroiden Flunarizin Gabapentind Pflanzliche Heilmittel mit entzündungshemmender Wirkung (Mutterkraut, Weidenrinde und Petasite/Pestwurz), pflanzliche Heilmittel mit sympathomimetischem Effekt (Ma-Huang, Meerträubel, Bitterorange und Synephrin) und pflanzliche Heilmittel mit Katecholamintransmitter-Wiederaufnahmehemmung (Johanniskraut)e MAOI Memantin Methysergidf Neurotropin®f Nervenblockade im Kopf-/Halsbereichf Oxetoronf Pizotifenf Pregabalind Serotonin-5HT2a/2c-Antagonisten, z. B. Trazodon, Nefazodon Stimulanzien (verschreibungspflichtig), z. B. Methylphenidat, Dextroamphetamin, gemischte Amphetaminsalze Tizanidin Therapeutische Antikörpergh TCA Triptane zur Vorbeugung von menstruationsbedingter Migräne Venlafaxin Verapamil
Opioide und Barbituratei
Einzeldosis injizierbarer Steroidej
ACE-Inhibitoren ARB Benzodiazepine Bupropion Kalziumkanalblocker (außer Verapamil und Flunarizin)k Clonidin Guanfacin Mirtazapin SSRI/NRI/SNRI (außer Venlafaxin) Verwendung elektrischer Geräte (d. h. TENS), Physiotherapie, Chiropraktik am unteren Rücken und an den Extremitätenl
Beta-Blocker, ophthalmologisch Cyclandelat Cyproheptadin Melatoninm

Abkürzungen: ACE = Angiotensin Converting Enzyme; ARB = Angiotensin-Rezeptorblocker; CGRP = Calcitonin Gene-Related Peptide; 5HT2a/2c = 5-Hydroxytryptamin-Subtyp 2a/2c; MAOI = Monoaminoxidase-Hemmer (monoamine oxidase inhibitor); NRI = Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (norepinephrine reuptake inhibitor); NSAR = Nicht-steroidale Antirheumatika; SNRI = Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (serotonin norepinephrine reuptake inhibitor); SSRI = selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (selective serotonin reuptake inhibitor); TCA = trizyklisches Antidepressivum (tricyclic antidepressant); TENS = transkutane elektrische Nervenstimulation.

^a Zulässige Medikamente zur akuten Behandlung von Migränekopfschmerzen oder anderen Schmerzen bzw. Verletzungen

^b In der REGAIN-Studie durften bis zu 1/3 der aufgenommenen Patienten die prophylaktische Migränebehandlung mit Topiramat fortsetzen, wenn der Patient vor Beginn der Studie mindestens 2 Monate lang eine stabile Dosis erhalten hatte und die Dosierung während der gesamten doppelblinden Behandlungsphase stabil blieb.

^c In der REGAIN-Studie durften bis zu 1/3 der aufgenommenen Patienten die prophylaktische Migränebehandlung mit Propranolol fortsetzen, wenn der Patient vor Beginn der Studie mindestens 2 Monate lang eine stabile Dosis erhalten hatte und die Dosierung während der gesamten doppelblinden Behandlungsphase stabil blieb.

^d Ausdrücklich nur in der CONQUER-Studie verboten. In allen Studien wurde jedoch die Anwendung von Antiepileptika unabhängig vom Grund grundsätzlich verboten.

^e In der CONQUER-Studie waren nur pflanzliche Heilmittel mit entzündungshemmender Wirkung verboten.

^f Nur in der CONQUER-Studie verboten.

^g Beispiele für therapeutische Antikörper umfassen Adalimumab, Infliximab, Trastuzumab und Bevacizumab. Patienten, die im Verlauf der Studie therapeutische Antikörper einnahmen oder voraussichtlich einnehmen würden, wurden von den Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN ausgeschlossen. Patienten, die zuvor Studien zur Untersuchung von Galcanezumab oder anderen CGRP-Antikörpern abgeschlossen oder diese abgebrochen hatten, wurden von allen Studien ausgeschlossen.

^h Die vorherige Anwendung von anderen therapeutischen Antikörpern als Antikörper gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor ist zulässig, wenn diese Anwendung mehr als 12 Monate vor der voraussichtlichen Baseline-Phase in den Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN erfolgte.

ⁱ Erlaubt für die akute Behandlung von Migränekopfschmerzen oder anderen Schmerzen oder Verletzungen, nicht mehr als 3 Tage/Monat von der voraussichtlichen Baseline-Phase bis zur doppelblinden Behandlungsphase in den Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN; einschließlich der offenen Verlängerungsphase in den Studien REGAIN und CONQUER. Die Einschränkung In der CONQUER-Studie war: nicht mehr als 4 Tage/Monat.

^j Während der Studie nur einmal im Notfall zur akuten Behandlung von Migränekopfschmerzen oder anderen Schmerzen oder Verletzungen im Zeitraum von der voraussichtlichen Baseline-Phase bis zur doppelblinden Behandlungsphase erlaubt; einschließlich der offenen Verlängerungsphase in den REGAIN- und CONQUER-Studien.

^k In der CONQUER-Studie war auch die Verwendung von Lomerizin verboten.

^l Eingeschränkte Anwendung ab der voraussichtlichen Baseline bis zu den doppelblinden Behandlungsphasen: Die Verwendung dieser Medikamente für andere Indikationen als der Migräne-Prophylaxe ist zulässig, sofern die Dosis 2 Monate vor Eintritt in die voraussichtliche Baseline-Phase stabil ist und zu erwarten ist, dass sie vom Beginn der Baseline-Phase bis zum Ende der doppelblinden Behandlungsphase stabil bleibt.

^m Während der prospektiven Baseline-Phase und der doppelblinden Behandlungsphase in den Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN mit Einschränkungen zu verwendende Arzneimittel. Die Verwendung dieser Medikamente für andere Indikationen als die Migräne-Prophylaxe war erlaubt.