Emgality® (Galcanezumab): Einsatz von Begleitmedikation in den Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe

Begleitmedikation in den randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe

Erlaubte Medikation zur Akuttherapie bei Migräne-Kopfschmerz oder anderen Schmerzen oder Verletzungen

Galcanezumab wurde in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien bei Erwachsenen untersucht zur Prophylaxe der

• episodischen Migräne (EVOLVE-1 und EVOLVE-2)^1,2 und

• chronischen Migräne (REGAIN).³

Die Studienphasen, auf die Bezug genommen wird, sind dargestellt in Abbildung 1.  EVOLVE-1 and EVOLVE-2 Studiendesign  und Abbildung 2. REGAIN Studiendesign .

Abbildung 1.  EVOLVE-1 and EVOLVE-2 Studiendesign^4,5

Abkürzungen: SP = Studienphase.

^a Auf die 120 mg Dosis randomisierten Patienten erhielten nur bei der ersten Injektion eine Anfangsdosis von 240 mg (Visite 3).

Anmerkung: Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg eingeleitet wird.⁶ Die Ergebnisse einer Erhaltungsdosis 240 mg Galcanezumab einmal monatlich werden hier ebenfalls beschrieben. Wenngleich diese Dosis in den Zulassungsstudien untersucht wurde, ist sie nicht zugelassen und wird daher nicht empfohlen.

Abbildung 2. REGAIN Studiendesign⁷

Abkürzungen: OLE = open-label extension, offene Verlängerungsphase; SP = Studienphase.

* Die Eignungsphase (Eligibility period) betrung mindestens 30 bis maximal 40 Tage. 

^a Auf die 120 mg Dosis randomisierte Patienten erhielten nur bei der ersten Injektion eine Anfangsdosis von 240 mg (Visite 3).
^b In Visite 7 erhielten alle Patienten, die in die offene Verlängerungsphase eintraten, eine Dosis von 240 mg Galcanezumab. 
^c In Visite 8 erhileten alle Patienten  eine Dosis von 120 mg Galcanezumab.
^d Beginnend mit Visite 9 erfolgte die Dosierung flexibel (Galcanezumab 120 mg oder 240 mg) im Ermessen des Prüfarztes. 

Anmerkung: Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg eingeleitet wird.⁶ Jede andere hier beschriebene Dosis ist keine zugelassene Dosis und wird nicht empfohlen.

Während der Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe waren Medikamente zur Akuttherapie von Migräne-Kopfschmerz oder anderen Schmerzen oder Verletzungen erlaubt.⁸ 

Hierzu gehörten

• Acetaminophen (Paracetamol)

• NSAIDs

• Triptane

• Ergotamine und Derivative

• Isometheptenmucat

• Dichloralphenazon und Acetaminophen-Kombination (Midrin) oder

• Kombinationen hiervon.^8,9

Mit Einschränkung erlaubte Medikamente waren

• Opiate und Barbiturate über nicht mehr als 3 Tage/Monat und

• parenterale Steroide mit einmaliger Injektion während der Studie als Notfalltherapie.⁸

Zur Migräne-Prophylaxe erlaubte Medikamente

Im Allgemeinen war eine Migräne-Prophylaxe in den Studien zu episodischer Migräne zu keinem Zeitpunkt erlaubt während der prospektiven Einführungsphase bis zum Ende der doppelblinden Behandlungsphase.⁸ Allerdings war es bis zu einem Drittel der Patienten in den Studien zur Prophylaxe der chronischen Migräne erlaubt, eine bestehende Prophylaxe mit Topiramat oder Propranolol fortzusetzen, wenn

• der Patient seit mindestens zwei Monaten vor Studienbeginn eine stabile Dosis erhielt und

• die Dosierung während der doppelblinden Therapiephase stabil blieb.^8,9

In allen Studien beendeten Patienten Botulinum-Toxin A oder B mit Anwendung im Kopf- oder Halsbereich mindestens 4 Monate vor Studienbeginn.⁸

Erlaubte und nicht erlaubte Begleitmedikationen und Therapien

Wie in Tabelle 1. Erlaubte und nicht erlaubte Begleitmedikationen und Therapien während der Behandlungsphase in den doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studien zu Galcanezumab  gezeigt waren Wirkstoffe oder Wirkstoffklassen, pflanzliche Zubereitungen und physikalische Therapien (zum Beispiel Elektrostimulation oder physikalische Therapie im Bereich von Kopf oder Hals) mit potentiellem Einfluss auf den Endpunkt Migräne-Kopfschmerz nicht erlaubt.⁸ Auf der anderen Seite waren Begleitmedikationen ohne potentiellen Einfluss auf Migräne erlaubt, wenngleich bei einigen eine Stabilisierung vor Studienbeginn gefordert wurde, um mögliche Störfaktoren zu reduzieren. Patienten mit vorausgegangener Exposition gegenüber therapeutischen Antikörpern waren ausgeschlossen.⁸

Tabelle 1. Erlaubte und nicht erlaubte Begleitmedikationen und Therapien während der Behandlungsphase in den doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studien zu Galcanezumab ⁸

Erlaubt (Einschränkungen wie erwähnt)	Nicht erlaubt, aus keinem Grund und für keine Indikation
Acetaminophen (Paracetamol) NSAIDs Triptane Ergotamine and Derivative Isometheptenmucate, Dichloralphenazon und Acetaminophen-Kombination (Midrin), oder Kombinationen daraus. a	Acetazolamid Akupunktur Antikonvulsiva/Antiepileptika b Antipsychotika Beta-Blocker c Botulinumtoxin mit Anwendung im Kopf-Hals-Bereich Cannabis / Cannabinoide Chiropraktik, Physiotherapie, TENS oder andere elektrische Hilfsmittel am Kopf und Hals Kortikosteroide mit oraler Anwendung Flunarizin Pflanzliche Zubereitung mit antiinflammatorischer Wirkung (Mutterkraut/Tanacetum, Weidenrinde/Salix, Pestwurz/Petasites), Pflanzen mit sympathomimetischer Wirkung (Mahuang/Ephedra, Bitterorange/Pomeranze, Synephrin) und Pflanzen die die Wiederaufnahme von Katecholaminen hemmen (Johanniskraut/Hypericum) MAOI Memantin Serotonin 5HT2a/2c Antagonisten, zB: Trazodon, Nefazodon Stimulantien (in verschreibungspflichtiger Stärke), eg: Methylphenidat, Dextroamphetamin, gemischte Amphetamin-Salze Tizanidin Therapeutische Antikörper de Trizyklische Antidepressiva (TCA) Triptane zur Prävention einer Menstruations-bedingten Migräne Venlafaxin Verapamil
Opiate und Barbiturate f
Parentale Steroide Einzeldosis g
ACE Hemmer ARBs Benzodiazepine Bupropion Calcium-Kanal-Blocker (ausgenommen Verapamil und Flunarizin) Clonidin Guanfacin Mirtazapin SSRIs/NRIs/SNRIs (andere als Venlafaxin) Elektrische Hilfsmittel (zB TENS), Physiotherapie, Chiropraktik am unteren Rücken und Extremitäten h
Beta-Blocker, ophthalmologisch Cyclandelat Cyproheptadin Melatonin i

Abkürzungen: ACE = Angiotensin Converting Enzyme; ARB = Angiotensin Rezeptoren-Blocker; CGRP = Calcitonin Gene-Related Peptide; MAOI = Monamine-Oxidase-Inhibitor; NRI = norepinephrine reuptake inhibitor, Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer;  NSAIDS = nonsteroidal anti-inflammatory drug, nicht-steroidales anti-inflammatorisches Arzneimittel; SP = Studienphase; SNRI = serotonin norepinephrine reuptake inhibitor, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer; SSRI = selective serotonin reuptake inhibitor, selektiver Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer; TCA = tricyclic antidepressant, trizyklisches Antidepressivum; TENS = transcutaneous electrical nerve stimulation, transkutane elektrische Nervenstimulation.

^a erlaubte Medikamente zur Akuttherapie des Migränekopfschmerz oder anderer Schmerzen oder Verletzungen.

^b In der Studie zur Prophylaxe der chronischen Migräne (REGAIN) durften bis zu 1/3 der Patienten die Migräne-Prophylaxe mit Topiramat[T_HER1] fortsetzen, wenn die Dosis seit mindestens 2 Monaten vor Studienbeginn stabil war und die Dosierung während der doppelblinden Therapiephase stabil blieb.

^c In der Studie zur Prophylaxe der chronischen Migräne (REGAIN) durften bis zu 1/3 der Patienten die Migräne-Prophylaxe mit Propranolol fortsetzen, wenn die Dosis seit mindestens 2 Monaten vor Studienbeginn stabil war und die Dosierung während der doppelblinden Therapiephase stabil blieb.

^d Beispiele für therapeutische Antikörper sind Adalimumab, Infliximab, Trastuzumab, Bevacizumab. Patienten, die therapeutische Antikörper derzeit anwendeten oder vermutlich anwenden würden im Verlauf der Studie waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Auch Patienten, die zuvor an Studien mit Galcanezumab oder anderen CGRP Antikörpern teilgenommen hatten (beendet oder abgebrochen), wurden ausgeschlossen.

^e Vorausgegangene Anwendung von therapeutischen Antikörpern, andere als CGRP oder CGRP-Rezeptor-Antikörper war erlaubt, wenn die Anwendung mehr als 12 Monate vor Visite 2 erfolgte.

^f Erlaubt für die Akuttherapie des Migränekopfschmerz oder anderer Schmerzen oder Verletzungen, nicht mehr als 3 Tage/Monat in SP II, III und IV (SP IV = REGAIN offene Verlängerung).

^g Erlaubt nur einmalig während der Studie, für die Akuttherapie des Migränekopfschmerz oder anderer Schmerzen oder Verletzungen, in einer Notfallsituation während SP III und IV (SP IV = REGAIN offene Verlängerung).

^h Begrenzte Medikation in SP II-III: Die Anwendung der Medikamente in Indikationen andere als Migräne-Prophylaxe war erlaubt bei stabiler Dosis seit 2 Monaten vor Visite 2 und Erwartung einer stabilien Dosis von Visite 2 bis 12 (EVOLVE-1, EVOLVE-2), bzw. Visite 2 bis 7 (REGAIN).

ⁱ Eingeschränkte Medikation in SP II-III: Die Anwendung der Medikamente in Indikationen andere als Migräne-Prophylaxe war erlaubt.

Anwendungsgebiet

Galcanezumab ist angezeigt zur Migräne-Prophylaxe bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat.⁶

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg (2 Injektionen zu je 120 mg am selben Tag) eingeleitet wird.⁶

Referenzen

1. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: The EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

2. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: Results of the EVOLVE-2 Phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

3. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

4. Skljarevski V, Zhang Q, Detke H, et al. Phase 3 Study (EVOLVE-2) of Galcanezumab in Episodic Migraine: Results of 6-Month Treatment Phase. Poster presented at: Diamond Headache Clinic Research & Educational Foundation (DHCREF) Headache Update 2017; July 13-16, 2017; Lake Buena Vista, Florida.

5. Stauffer V, Zhang Q, Skljarevski V, et al. Phase 3 Study (EVOLVE-1) of Galcanezumab in Episodic Migraine: Results of 6-Month Treatment Phase. Poster presented at: Diamond Headache Clinic Research & Educational Foundation (DHCREF) Headache Update 2017; July 13-16, 2017; Lake Buena Vista, Florida.

6. Emgality [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

7. Detke H, Shufang W, Skljarevski V, et al. A Phase 3 Placebo-Controlled Study of Galcanezumab in Patients with Chronic Migraine: Results from the 3-month Double-Blind Treatment Phase of the REGAIN Study. Poster presented at: Diamond Headache Clinic Research & Educational Foundation (DHCREF) Headache Update 2017; July 13-16, 2017; Lake Buena Vista, Florida.

8. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

9. Emgality [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2018.