Emgality® (Galcanezumab): Einsatz bei Patienten mit zerebrovaskulären Ereignissen in der Vorgeschichte

Einsatz bei Patienten mit zerebrovaskulären Ereignissen in der Vorgeschichte in den Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe

Patienten, bei denen kürzlich akute kardiovaskuläre Ereignisse (einschließlich Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, koronare Bypass-Operation, Schlaganfall, tiefe Venenthrombose) aufgetreten sind, und/oder Patienten mit einem schwerwiegenden kardiovaskulären Risiko waren von den klinischen Studien mit Galcanezumab ausgeschlossen. Patienten > 65 Jahre waren ebenfalls ausgeschlossen.¹

Beschreibung des Datensatzes und Zusammenfassung der Exposition

Zerebrovaskuläre Ereignisse wurden in den Phase-3-Studien zu Galcanezumab ausgewertet, hierzu gehören

• 2 randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien zur Prophylaxe der episodischen Migräne über 6 Monate (EVOLVE-1 und EVOLVE-2)^2,3

• 1 randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Prophylaxe der chronischen Migräne über 3 Monate, mit einer optionalen offenen Verlängerungsphase über 9 Monate (REGAIN) und⁴

• eine offene Verträglichkeitsstudie bei Patienten mit episodischer oder chronischer Migräne über 12 Monate (CGAJ).⁵

Diese kombinierte Auswertung der Daten von 2.886 erwachsenen Patienten berücksichtigte insgesamt 1.435 Patienten, die Galcanezumab (120 mg oder 240 mg) subkutan anwendeten.⁶

• Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg eingeleitet wird.¹ Zu beachten ist, dass die Ergebnisse einer Erhaltungsdosis von 240 mg Galcanezumab einmal monatlich hier ebenfalls beschrieben. Wenngleich diese Dosis in den Zulassungsstudien untersucht wurde, ist diese Dosis nicht zugelassen und wird daher nicht empfohlen.

Die Mehrzahl der Patienten war weiblich (>80 %) und kaukasischer Abstammung (>75 %), mit einem mittleren Alter von 41 - 42 Jahre.⁶

Die Zusammenfassung der Exposition in diesem Datensatz beschreibt Tabelle 1.

Weitere Ergebnisse werden bei Relevanz aus der Studie CGAJ herangezogen, die offene Phase-3-Verträglichkeitsstudie über 12 Monate zu Galcanezumab (120 mg oder 240 mg) bei 270 Patienten mit episodischer oder chronischer Migräne.⁵

Tabelle 1. Zusammenfassung der Exposition - placebokontrollierter Phase-3-Datensatz ⁷

Behandlung	N	Mediane Patiententage mit Exposition	Patientenjahre gesamt
Placebo	1451	169	532.66
GMB 120 mg	705	169	267.65
GMB 240 mg	730	168	268.69
GMB kombiniert	1435	169	536.34

Abkürzung: GMB = Galcanezumab.

Anmerkung: Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg eingeleitet wird.¹ Die Ergebnisse einer Erhaltungsdosis 240 mg Galcanezumab einmal monatlich werden hier ebenfalls beschrieben. Wenngleich diese Dosis in den Zulassungsstudien untersucht wurde, ist sie nicht zugelassen und wird daher nicht empfohlen.

Merkmale zu Studienbeginn bezüglich zerebrovaskulärer Erkrankungen

Ausschlusskriterien

Patienten wurden von den Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe ausgeschlossen bei

• Schlaganfall in den 6 Monaten vor Screening (EVOLVE-1 und CGAJ)

• jemals Schlaganfall in der Vorgeschichte (EVOLVE-2 und REGAIN) oder

• in der Vorgeschichte oder derzeit bestehende medizinische Erkrankung, einschließlich aber nicht begrenz auf kardiovaskuläre Erkrankungen oder jede klinisch signifikante Laborabweichung, die nach Einschätzung des Prüfarztes auf ein medizinische Problem hinweist, das eine Studienteilnahme verhindert.⁷

Risiko für kardiovaskuläre Erkrankung

 Zu Studienbeginn wurden Patienten mit begleitender kardiovaskulärer Erkrankung bzw. Risiko in Risikogruppen hinsichtlich kardiovaskulärer Erkrankungen (ja/mit oder nein/ohne) zusammengefasst, auf Grundlage der berichteten medizinischen Vorgeschichte oder vorbestehender Erkrankungen.⁷

Über die Behandlungsgruppen der Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN hinweg wurden zwischen 17,0 % und 19,0 % der Patienten der Gruppe mit kardiovaskulärem Risiko zugeordnet (“ja/mit”).⁷

Zerebrovaskuläre Erkrankungen zu Studienbeginn

Zerebrovaskuläre Erkrankungen zu Studienbeginn bei Patienten der Gruppe mit kardiovaskulärem Risiko zeigt Tabelle 2.⁷

Tabelle 2. Zerebrovaskuläre Erkrankungen zu Studienbeginn bei Patienten der Gruppe mit kardiovaskulärem Risiko - doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe⁷

Zerebrovaskuläre Erkrankungen (SMQ CNS Vascular Disorders) Ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen (sub-SMQ Ischemic CNS Vascular Condition)	PBO N=269 n (%)	GMB 120 mg N=123 n (%)	GMB 240 mg N=124 n (%)	GMB kombiniert N=247 n (%)
Atherosklerose der Carotisa	0 (0.0)	1 (0.81)	0 (0.0)	1 (0.40)
Arterielle Erkrankung der Carotisa	0 (0.0)	0 (0.0)	1 (0.81)	1 (0.40)
Arterielle Stenose der Carotisa	1 (0.37)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)
Zerebralarteriensklerosea	0 (0.0)	1 (0.81)	0 (0.0)	1 (0.40)
Zerebraler Infarkta	1 (0.37)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)
CVAa	2 (0.74)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)
Ischämischer Schlaganfalla	0 (0.0)	0 (0.0)	1 (0.81)	1 (0.40)
TIAa	5 (1.86)	0 (0.0)	1 (0.81)	1 (0.40)

Abkürzungen: CNS = central nervous system, Zentralnervensystem; CVA = cerebrovascular accident, zerebrovaskulärer Vorfall, Schlaganfall; GMB = Galcanezumab; PBO = Placebo; SMQ = standardized MedDRA query, standardisierte MedDRA Suche; TIA = transiente ischämische Attacke. 

^a eng gefasster bevorzugter Begriff (narrow scope preferred term).

Anmerkung: Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg eingeleitet wird.¹ Die Ergebnisse einer Erhaltungsdosis 240 mg Galcanezumab einmal monatlich werden hier ebenfalls beschrieben. Wenngleich diese Dosis in den Zulassungsstudien untersucht wurde, ist sie nicht zugelassen und wird daher nicht empfohlen.

Zerebrovaskuläre Erkrankungen als TEAE

In den klinischen Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe berichteten 2 Patienten, die mit Galcanezumab behandelt wurden, schwerwiegende zerebrovaskuläre Erkrankungen als TEAE.⁷

Bei beiden Patienten lag zu Studienbeginn kein Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen vor (Risikogruppe „nein/ohne“).⁷

Die Ergebnisse wurden von den primären Studienärzten als nicht mit Galcanezumab zusammenhängend angesehen aufgrund von

• potenziellen Begleitfaktoren und

• unzureichender Evidenz zum Nachweis eines begründeten Zusammenhangs zwischen Galcanezumab und den TEAE.⁷

Expositionsadjustierte Inzidenzraten

In den doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studien gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Galcanezumab und Placebo im Hinblick auf EAIR (exposure-adjusted incidence rate, Expositions-adjustierte Inzidenzrate) zu zerebrovaskulären TEAE (Galcanezumab kombiniert 0,19; Placebo 0,0).⁷ 

EAIRs sind ein Messwert, ob TEAEs mit erhöhter Häufigkeit auftreten bei steigender Behandlungsdauer. EAIR entspricht dem 100-fachen der Anzahl Patienten, die ein Ereignis berichten, dividiert durch die Ereignis-spezifischen gesamten Patientenjahre unter Risiko.⁷

Inzidenz und Prävalenz von TIA und ischämischem Schlaganfall bei Patienten mit Migräne

CGRP ist ein potenter mikrovaskulärer Vasodilatator, der im gesamten Körper gefunden wird und von dem angenommen wird, dass er bei der kardiovaskulären Gesundheit eine Schutzfunktion hat.⁸

Epidemiologische Studien berichten, dass kardiovaskuläre Begleiterkrankungen und Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen variieren mit

• dem Alter

• dem Schweregrad der Migräne und

• der Art der Migräne.^9-11

Beobachtungsstudien haben ein erhöhtes relatives Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse berichtet, einschließlich ischämischem Schlaganfall und TIA, in einer Population mit Migräne versus einer Population ohne Migräne.^9,12-14 Die Inzidenz und Prävalenz von ischämischem Schlaganfall und TIA, die in epidemiologischen Studien bei Patienten mit Migräne berichtet wurden, zeigt Tabelle 3.

Tabelle 3. Inzidenz und Prävalenz von TIA und ischämischem Schlaganfall bei Patienten mit Migräne^9,10,12,15

	TIA	Ischämischer Schlaganfall
Inzidenz	0.93 pro 1000 Patientenjahre9 1.40 bei Männern; 0.73 bei Frauen	1.10 pro 1000 Patientenjahre (jeglicher Schlaganfall)9 1.74 bei Männern; 0.85 bei Frauen
		Bei Männern (durchschnittliches Alter 51 Jahre), reine Inzidenz auf 1000-Personenjahre: jeglicher Schlaganfall 2,59; ischämischer Schlaganfall 2,3115
		Bei Frauen ≥45 Jahre, altersadjustierte Inzidenz für ischämischen Schlaganfall auf 1000 Personenjahre: 1,31 bei aktiver Migräne mit Aura; 1,07 bei aktiver Migräne ohne Aura12
Prävalenz	2.8% der Frauen und 2.5% der Männer10	2,0 % der Frauen und 1,6 % der Männer (jeglicher Schlaganfall)10

Abkürzung: TIA = transiente ischämische Attacke. 

Anwendungsgebiet

Galcanezumab ist angezeigt zur Migräne-Prophylaxe bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat.¹

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg (2 Injektionen zu je 120 mg am selben Tag) eingeleitet wird.¹

Referenzen

1. Emgality [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

3. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

4. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

5. Camporeale A, Kudrow D, Sides R, et al. A phase 3, long-term, open-label safety study of galcanezumab in patients with migraine. BMC Neurol. 2018;18(1):188. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-018-1193-2

6. Stauffer VL, Wang S, Bangs M, et al. Phase 3 safety data from studies comparing galcanezumab and placebo in patients with episodic and chronic migraine. Poster presented at: European Academy of Neurology (EAN) – 4^th Congress; June 16-19, 2018; Lisbon, Portugal.

7. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

8. Russell FA, King R, Smillie SJ, et al. Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2014;94(4):1099-1142. http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00034.2013

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Glossar

CGRP = Calcitonin Gene-Related Peptide

ZNS = Zentralnervensystem

EAIR = exposure-adjusted incidence rate, Expositions-adjustierte Inzidenzrate

TEAE = treatment-emergent adverse event, während der Behandlung aufgetretenes unerwünschtes Ereignis

TIA = transiente ischämische Attacke