Emgality® (Galcanezumab): Einsatz bei Patienten mit begleitender Depression oder Angststörung

Kriterien für die Teilnahme an klinischen Phase-3-Studien mit Galcanezumab

Galcanezumab wurde in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien bei erwachsenen Patienten zur Prävention von Folgendem untersucht:

• episodische Migräne (EVOLVE-1 und EVOLVE-2),^1,2

• chronische Migräne (REGAIN)³ sowie

• episodische oder chronische Migräne, bei der Patienten nicht von 2 bis 4 Kategorien zuvor angewendeter prophylaktischer Migränemedikamente (CONQUER) profitiert haben.⁴

Die in 

• EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN untersuchten Galcanezumab-Dosen betrugen 120 mg monatlich (mit einer Anfangsdosis von 240 mg) oder 240 mg monatlich^1-3 sowie

• in CONQUER 120 mg monatlich (mit einer Anfangsdosis von 240 mg).⁴

Hinweis: Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg eingeleitet wird.⁵ Alle anderen hier beschriebenen Dosen sind nicht zugelassen und werden daher nicht empfohlen.

Patienten mit Depressionen und/oder Angststörungen wurden für die Aufnahme in diese Studien in Betracht gezogen. Post-hoc-Analysen wurden an Subpopulationen mit komorbiden Depressionen und/oder Angststörungen durchgeführt.^6,7

In einer Post-hoc-Analyse wurde anhand von Daten aus den Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN bewertet, ob komorbide Depressionen und/oder Angststörungen die Wirksamkeit von Galcanezumab beeinträchtigten. In der anderen Post-hoc-Analyse wurde anhand von Daten aus der CONQUER-Studie bewertet, wie sich die Behandlung mit Galcanezumab auf das Ausmaß der Depressionen und Angststörungen auswirkte.^6,7 Eine Übersicht über diese Ergebnisse findet sich nachfolgend. 

Post-Hoc-Analyse von Patienten mit komorbiden Angststörungen und/oder Depressionen bei EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN

Patienten mit MDD oder GAD wurden für die Aufnahme in Betracht gezogen, wenn

• sie keine ausgeschlossenen Medikamente erhielten und

• der Prüfer ihre Erkrankung als stabil betrachtete und erwartete, dass sie im Verlauf der Studie stabil bleibt.⁸

Zu den Ausschlusskriterien für klinische Studien gehörten Hinweise auf eine signifikante aktive oder instabile psychiatrische Erkrankung in der Anamnese, wie z. B.

• bipolare Störung

• Schizophrenie

• Persönlichkeitsstörungen oder

• andere schwerwiegende affektive Störungen oder Angststörungen.⁸

Ausgeschlossen wurden Patienten auch in den folgenden Fällen:

• wenn sie nach Einschätzung des Arztes aktiv selbstmordgefährdet und daher einem erheblichen Selbstmordrisiko ausgesetzt waren oder

• wenn sie auf eines der ausgewählten Elemente in der Columbia Suicide Severity Rating Scale mit „Ja“ antworteten und die Suizidgedanken oder das Verhalten innerhalb des letzten Monats aufgetreten waren.⁸

Ausgewählte Columbia Suicide Severity Rating Scale Items enthält detailliertere Informationen zu den ausgewählten Items der Columbia Suicide Severity Rating Scale.

Eine Post-hoc-Analyse bewertete die Wirksamkeit von Galcanezumab zur Prävention von Migräne bei Patienten, die eine aktuelle oder frühere Krankengeschichte mit und ohne

• Depressionen

• Angststörungen oder

• beidem hatten.

In dieser Analyse wurden Daten aus den Studien zur Prävention episodischer Migräne EVOLVE-1 und EVOLVE-2 zusammengefasst und von der Studie zur Prävention chronischer Migräne REGAIN getrennt analysiert.⁶ Die Wirksamkeit von Galcanezumab wurde sowohl innerhalb als auch zwischen den Untergruppen von Patienten mit komorbiden Depressionen und/oder Angststörungen und solchen ohne Komorbidität bewertet.⁶

Baseline-Merkmale von Patienten mit Angststörungen und/oder Depressionen bei EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN

Zu Studienbeginn berichteten 26,0 % der Patienten mit episodischer Migräne und 28,4 % der Patienten mit chronischer Migräne über komorbide Depressionen und/oder Angststörungen.⁶ Die Mehrheit dieser Patienten berichtete über „aktuelle“ Depressionen und/oder Angststörungen, darunter

• 77 % der Patienten mit episodischer Migräne und

• 81 % der Patienten mit chronischer Migräne.⁶

Die übrigen Patienten berichteten über komorbide Depressionen und/oder Angststörungen in der Vorgeschichte, die vor der Aufnahme in die Studie abgeklungen waren.⁶

In den EVOLVE-Studien und der REGAIN-Studie hatten Patienten mit komorbiden Depressionen und/oder Angststörungen im Vergleich zu Patienten ohne komorbide Depressionen und/oder Angststörungen signifikant höhere Ausgangswerte

• bei der Anzahl der komorbiden Zustände (p < 0,001)

• bei der Funktionsstörung, dargestellt durch einen niedrigeren MSQ Role Function Restrictive Domain Score (p < 0,05)

• bei der migränebedingten Behinderung, dargestellt durch einen höheren MIDAS-Gesamtscore (p < 0,05) und

• bei der Anzahl der Migräne-Kopfschmerztage (p < 0,05).⁶

Im Vergleich zu Patienten ohne komorbide Depressionen und/oder Angststörungen hatten Patienten mit episodischer Migräne und komorbiden Depressionen und/oder Angststörungen

• eine deutlich höhere Anzahl von Migräne-Kopfschmerztagen mit akuter Medikamenteneinnahme (p < 0,013) und

• waren etwas älter (p < 0,044).⁶

Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Anzahl der Misserfolge bei der präventiven Migränebehandlung zwischen den Untergruppen mit komorbiden Depressionen und/oder Angststörungen im Vergleich zu denen ohne in

• EVOLVE-1, EVOLVE-2 und

• REGAIN.⁶

Ergebnisse der Post-Hoc-Analyse von Patienten mit komorbiden Angststörungen und/oder Depressionen

In den Studien zu episodischer Migräne zeigten beide Galcanezumab-Dosen unabhängig von der Untergruppe der Patienten mit komorbiden Depressionen und/oder Angststörungen statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo bei den gesamten und monatlichen Werten für

• die Verringerung der Migräne-Kopfschmerztage

• die Verringerung der Migräne-Kopfschmerztage bei akuter Medikamenteneinnahme und

• die Verbesserung des MSQ Role Function-Restrictive Score oder

• die Ansprechraten von 50 %, 75 % oder 100 %.⁶

Bei Patienten ohne komorbide Depressionen und/oder Angststörungen in der Studie zu chronischer Migräne (REGAIN) zeigten beide Galcanezumab-Dosen statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo bei den Gesamtwerten für

• die Verringerung der Migräne-Kopfschmerztage

• die Verringerung der Migräne-Kopfschmerztage bei akuter Medikamenteneinnahme und

• den MSQ Role Function-Restrictive-Score und

• den Anteil der Patienten, die Ansprechraten von 50 % und 75 % erreichten.⁶

Bei Patienten mit komorbiden Depressionen und/oder Angststörungen in der REGAIN-Studie wurde insgesamt eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo beobachtet

• bei der Reduzierung der Migräne-Kopfschmerztage für die Galcanezumab-Dosis von 240 mg

• bei der Reduzierung der Migräne-Kopfschmerztage bei akuter Medikamenteneinnahme bei beiden Galcanezumab-Dosen und

• beim Anteil der Patienten, die eine Ansprechrate von 50 % bzw. 75 % für die 240-mg-Galcanezumab-Dosis erreichen.⁶

Bei Patienten mit komorbiden Depressionen und/oder Angststörungen in der REGAIN-Studie wurde bei keiner Galcanezumab-Dosis eine statistische Signifikanz im Vergleich zu Placebo beobachtet bei der allgemeinen

• Veränderung des Werts der MSQ Role Function-Restrictive-Domäne zum Ausgangswert und

• beim Anteil der Patienten, die Ansprechraten von 100 % erreichten.⁶

In dieser Post-hoc-Analyse wurden keine Indikationen für Begleitmedikationen erfasst, daher wurde nicht festgestellt, ob Patienten wegen Depressionen und/oder Angststörungen behandelt wurden.⁶

CONQUER-Studie bei Patienten mit behandlungsresistenter Migräne

Die Änderungen des Ausmaßes der Depressionen und Angststörungen wurden in der Studie CONQUER bewertet und sind nachstehend zusammengefasst.

Bestimmte Antidepressiva oder Anxiolytika wie SNRI, SSRI oder Benzodiazepine waren zulässig, wenn die Patienten

• vor dem voraussichtlichen Baseline-Zeitraum ≥ 2 Monate lang eine stabile Dosis erhalten hatten und

• während der gesamten doppelblinden Behandlungsphase weiterhin diese Dosis erhalten sollten.⁷

Die Verabreichung eines neuen Medikaments oder die Dosisänderung eines bestehenden Medikaments war während der Baseline- oder Behandlungsphase nicht zulässig.⁷

Patienten mit Anzeichen einer signifikanten aktiven oder instabilen psychiatrischen Erkrankung waren ausgeschlossen. Patienten mit MDD oder GAD, deren Krankheitszustand als stabil galt, waren jedoch für die Teilnahme geeignet.⁷

Untergruppenanalyse: Veränderungen der Angststörungen und Depressionen

Nach 3-monatiger Behandlung mit Galcanezumab oder Placebo wurde eine Untergruppenanalyse hinsichtlich der Veränderungen des Ausmaßes der Depressionen und Angststörungen bei Patienten mit mehreren vorherigen Misserfolgen bei der präventiven Migränebehandlung durchgeführt.⁷

Patienten mit MDD wurden mithilfe der PHQ-9-Skala zur Bewertung der Symptome und des Schweregrads der Depressionen in den letzten 2 Wochen identifiziert. ⁷

Patienten mit GAD wurden mithilfe der GAD-7-Skala zur Bewertung der Symptome und des Schweregrads der Angstzustände in den letzten 2 Wochen identifiziert.⁷

Detaillierte Informationen zur PHQ-9-Skala  und GAD-7-Skala finden Sie im Anhang.

An der Studie nahmen insgesamt 462 Patienten teil. Bei Baseline 

• erfüllten 14,3 % der Patienten die PHQ-9-Kriterien für MDD (8,6 % mit episodischer Migräne, 22,3 % mit chronischer Migräne) und

• 14,7 % der Patienten erfüllten die GAD-7-Kriterien für GAD (11,5 % mit episodischer Migräne, 19,2 % mit chronischer Migräne).⁷

Der mittlere PHQ-9-Score bei Baseline betrug 7,7 für die mit Galcanezumab behandelten Patienten und 7,8 für die Placebogruppe, was einem leichten MDD-Schweregrad entspricht.⁷

Der mittlere GAD-7-Score bei Baseline betrug 4,8 für die mit Galcanezumab behandelten Patienten und 4,9 für die Placebogruppe, was einem leichten GAD-Schweregrad entspricht.⁷

Der Prozentsatz der Patienten, die bei Baseline aktiv wegen Depressionen oder Angststörungen behandelt wurden, wurde nicht analysiert.⁷

Im Vergleich zu Placebo linderte Galcanezumab die Symptome von Depressionen und Angststörungen

Im Vergleich zu Placebo zeigte sich bei Patienten, die mit Galcanezumab behandelt wurden, eine signifikante Linderung der Depressionssymptome; dies wurde durch niedrigere PHQ-9-Scores in Monat 3 bestätigt (Abbildung 1).⁷

Abbildung 1. Linderung der Depressionssymptome von Baseline bis Monat 3⁷

Abkürzungen: GMB = Galcanezumab; LS = Methode der kleinsten Quadrate (least squares); PBO = Placebo; PHQ-9 = Fragebogen zur Patientengesundheit (Patient Health Questionnaire-9).
* p = 0,009 vs Placebo.

Angstzustände wurden bei den mit Galcanezumab behandelten Patienten in Monat 3 ebenfalls niedriger bewertet, es wurde jedoch keine statistische Trennung zwischen Galcanezumab und Placebo hinsichtlich der Linderung der Angstsymptome beobachtet (Abbildung 2).⁷

Abbildung 2. Linderung der Angstsymptome von Baseline bis Monat 3⁷

Abkürzungen: GAD-7 = 7-Punkte-Skala für generalisierte Angststörungen (7-Item Generalized Anxiety Disorder scale); GMB = Galcanezumab; LS = Methode der kleinsten Quadrate (least squares); n. s. = nicht signifikant; PBO = Placebo.
* p = 0,07 vs Placebo.

Die kategoriale Veränderung der Schweregrade der Depressions- und Angstsymptome basierend auf den PHQ-9- und GAD-7-Gesamtscores wurde ebenfalls bewertet.⁷

Nach 3-monatiger Behandlung war die Wahrscheinlichkeit, dass mit Galcanezumab behandelte Patienten  einen „minimalen“ Depressionsschweregrad aufweisen, im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant höher (p = 0,020). Im Gegensatz dazu gab es bei den kategorialen Schweregraden der Angststörungen keinen  statistisch signifikanten Unterschied zwischen Galcanezumab und Placebo.⁷

Bei den individuellen PHQ-9-Skalenelementen gab in Monat 3 ein höherer Anteil der mit Galcanezumab behandelten Patienten als der mit Placebo behandelten Patienten

• den Score „überhaupt nicht” an und

• wies bessere Scores gegenüber den Ausgangswerten auf.⁷

Anwendungsgebiet

Galcanezumab ist angezeigt zur Migräne-Prophylaxe bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat.⁵

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg (2 Injektionen zu je 120 mg am selben Tag) eingeleitet wird.⁵

Referenzen

1. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

2. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

3. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

4. Mulleners WM, Kim BK, Láinez MJA, et al. Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed (CONQUER): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol. 2020;19(10):814-825. http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30279-9

5. Emgality [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

6. Smitherman TA, Tietjen GE, Schuh K, et al. Efficacy of galcanezumab for migraine prevention in patients with a medical history of anxiety and/or depression: a post hoc analysis of the phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN, and pooled EVOLVE-1 and EVOLVE-2 studies. Headache. 2020;60(10):2202-2219. https://doi.org/10.1111/head.13970

7. Maizels M, Buse D, Jedynak JP, et al. Assessment of anxiety and depression in a randomized, double-blind, placebo-controlled study of galcanezumab in adults with treatment-resistant migraine: results from the CONQUER study. Poster presented at: 24th World Congress of Neurology (WCN); October 27-31, 2019; Dubai, United Arab Emirates.

8. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

Anhang

Ausgewählte Columbia Suicide Severity Rating Scale Items

Tabelle 1. Ausgewählte Columbia Suicide Severity Rating Scale Items⁸

Ausgewertete Domäne	Beschreibung
Suizidgedanken	Frage 4 – Aktive Selbstmordgedanken mit einer bestimmten Handlungsabsicht ohne konkreten Plan Frage 5 – Aktive Suizidgedanken mit spezifischem Plan und spezifischer Absicht
Suizidales Benehmen	tatsächlicher Versuch unterbrochener Versuch abgebrochener Versuch vorbereitende Handlung oder Verhalten

PHQ-9-Skala 

 Im PHQ-9-Fragebogen werden die Symptome mittels 9 Fragen auf einer 4-Punkte-Skala wie folgt bewertet:

• 0 = überhaupt nicht

• 1 = mehrere Tage

• 2 = mehr als die Hälfte der Zeit und

• 3 = fast jeden Tag.⁷

Die Gesamtpunktzahl für PHQ-9 reicht von 0 bis 27, wobei der Schweregrad der Depression wie folgt definiert wird:

• 0–4 = minimal

• 5–9 = leicht

• 10–14 = mäßig

• 15–19 = mittelschwer und 

• 20–27 = schwer.⁷

GAD-7-Skala

 Im GAD-7-Fragebogen werden die Symptome mittels 7 Fragen auf einer 4-Punkte-Skala wie folgt bewertet:

• 0 = überhaupt nicht

• 1 = mehrere Tage

• 2 = mehr als die Hälfte der Tage

• 3 = fast jeden Tag.⁷

Die Gesamtpunktzahl für GAD-7 reicht von 0 bis 21, wobei der Schweregrad der Angstzustände wie folgt definiert wird:

• 0–4 = minimal

• 5–9 = leicht

• 10–14 = mäßig und

• 15–21 = schwer.⁷