Emgality® (Galcanezumab): Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel

Zusätzliche Informationen

Information gemäß Fachinformation

Galcanezumab ist angezeigt zur Migräne-Prophylaxe bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat.¹

Knochenerkrankungen werden in der Fachinformation von Emgality nicht unter den Nebenwirkungen aufgeführt.¹

Biologische Plausibilität

Calcitonin Gene-Related Peptide wurde in der veröffentlichten Literatur als Neurotransmitter identifiziert, der an der Regulierung der Knochenbildung und des Knochenumbaus beteiligt ist. Calcitonin Gene-Related Peptide kann als Modulator des Knochenstoffwechsels durch Osteoblasten- und Osteoklasten-assoziierte Mechanismen wirken, die zur Osteoblastenbildung mit anschließender Aktivierung der Knochenbildung führen.^2,3

Es ist bekannt, dass die familiäre Disautonomie, eine autosomal-rezessive Erbkrankheit, mit Folgendem im Zusammenhang steht:

• niedrige Spiegel von zirkulierendem CGRP

• eine hohe Prävalenz für Frakturen und

• eine reduzierte Knochenmineraldichte.^4,5

Dieser Zusammenhang könnte darauf hindeuten, dass die Abnahme des CGRP ein Faktor für die erhöhte Frakturrate und die niedrige Knochenmineraldichte in dieser Population ist.^4-6

Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass CGRP ein anaboler Faktor für Knochen ist, der sich direkt auf die Osteoblasten auswirkt. Nebenwirkungen auf das Knochenwachstum und/oder den Knochenumbau sind ein potenzielles Risiko, das bei Galcanezumab nicht ausgeschlossen werden kann.⁷

Messung kalziotroper Hormone

Während der klinischen Studien zu Galcanezumab zur Migräne-Prophylaxe wurden kalziotrope Hormone nicht gemessen. Daher gibt es keine Informationen über die Wechselwirkung mit oder die Wirkung auf

• das Parathormon

• Vitamin D, Calcitonin oder

• den Kalziumstoffwechsel.⁴

Informationen zu Frakturraten bei Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe und Sicherheitsbefunde bezüglich Knochen aus präklinischen toxikologischen Studien sind nachstehend separat zusammengefasst.

Zusammenfassung der Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel in den Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe

Überblick über die Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe

Galcanezumab wurde in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien bei erwachsenen Patienten zur Prävention von Folgendem untersucht:

• episodische Migräne (EVOLVE-1 und EVOLVE-2)^8,9 und

• chronische Migräne (REGAIN).¹⁰

Die Studiendauer betrug

• 6 Monate für die Prävention von episodischer Migräne^8,9 und

• 3 Monate für die Prävention von chronischer Migräne mit einer optionalen 9-monatigen offenen Verlängerungsphase.¹⁰ 

Die Patienten wurden zu Beginn der doppelblinden Behandlung in einem Verhältnis von 2:1:1 randomisiert für den Erhalt monatlicher subkutaner Injektionen von 

• Placebo

• Galcanezumab 120 mg mit einer Anfangsdosis von 240 mg oder

• 240 mg Galcanezumab.^8-10 

Vorbestehende Osteoporose oder Osteopenie: Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe

In den Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN war die Mehrheit (> 80 %) der Patienten weiblich¹¹, einschließlich der bis zu 65-Jährigen.⁴ Insgesamt 60 Patienten (2,1 %) berichteten von vorbestehender Osteopenie oder Osteoporose, darunter

• 32 mit Galcanezumab behandelte Patienten und

• 28 mit Placebo behandelte Patienten.⁴

Frakturraten: Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe

Obwohl in klinischen Studien zu Galcanezumab zur Migräne-Prophylaxe keine zusätzlichen Bewertungen knochenspezifischer Biomarker oder Densitometrie-Bewertungen beurteilt wurden, gab es keine Berichte von Nebenwirkungen auf die Knochen, wie etwa Knochenbrüche, im Zusammenhang mit der Behandlung mit Galcanezumab

• bei Patienten mit vorbestehender Osteoporose oder Osteopenie und

• bei den übrigen mit Galcanezumab behandelten Patienten.⁴

In klinischen Studien zu Galcanezumab wurden keine Nebenwirkungen auf das Knochenwachstum und die Erhaltung der Knochenmasse beobachtet.⁴

In den Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN wurden im Zuge der Doppelblindbehandlung während der Therapie aufgetretene Frakturen beobachtet bei

• 12 mit Galcanezumab behandelten Patienten (0,84 %) und

• 14 mit Placebo behandelten Patienten (0,96 %).⁴

Der Unterschied zwischen den Gruppen war statistisch nicht signifikant.⁴

Präklinische Toxikologiestudien

In einer Studie zur Bestimmung der juvenilen Toxizität, bei der Ratten vom 21. bis zum 90. postnatalen Tag Galcanezumab zweimal wöchentlich verabreicht bekamen, beschränkten sich die systemischen Effekte auf reversible, minimale, nicht nachteilige Verringerungen des Mineralgehaltes der Gesamtknochen und der Knochenmineraldichte, wobei die Expositionen ungefähr beim 50-fachen einer humanen Dosis von 240 mg lagen.¹

In 6-monatigen Toxizitätsstudien wurden Knochenbewertungen an Ratten und Affen durchgeführt. Sie umfassten

• eine grobe Untersuchung zum Zeitpunkt der Nekropsie

• eine mikroskopische Untersuchung des Femurs und des Brustbeins, einschließlich des Knochenmarks, und

• eine klinische pathologische Bewertung von Kalzium, anorganischem Phosphor und alkalischer Phosphatase.⁴

Darüber hinaus wurden Tiere auf klinische Anzeichen untersucht, die auf Auswirkungen auf die Knochen- oder Skelettfunktion hindeuten könnten.⁴ 

In den Studien mit Affen, bei denen die Expositionen 156-mal höher als bei klinischen Expositionen mit einer humanen Dosis von 120 mg waren, gab es in keinem Fall Auswirkungen auf die Knochenbeurteilungen.⁴

In einer anderen pränatalen und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten, in der die Exposition der Mutter 34-mal höher als die erwartete klinische Exposition bei 120 mg war, wurden keine Veränderungen der Knochenmorphologie oder des Knochenwachstums beobachtet.⁴

Die möglichen Auswirkungen von Galcanezumab auf das Wachstum und die Entwicklung, einschließlich der Knochenlänge und -dichte, wurden in einer juvenilen Toxizitätsstudie an Ratten untersucht.

Mit Galcanezumab in Zusammenhang stehende Wirkungen, die auf ein Signal für potenziellen Bedenken hinsichtlich einer Auswirkung auf die Knochen hinweisen, wurden beobachtet. Sie traten jedoch nur bei Expositionen auf, die 95-mal höher als klinische Expositionen bei einer humanen Dosis von 120 mg waren.⁴

Insgesamt wird davon ausgegangen, dass diese Befunde bei Knochen in der Studie mit Ratten zur juvenilen Toxizität keine Relevanz für den Menschen haben, da die nicht nachteiligen Befunde zum Knochenmineralgehalt und zur Knochenmineraldichte

• minimal

• und reversibel waren und

• ohne histopathologische Befunde oder klinische Konsequenzen, wie etwa Frakturen oder eine beeinträchtigte Nutzung von Gliedmaßen, auftraten.⁴

Darüber hinaus gab es bei den 6-monatigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe bei Ratten und Affen keine Ergebnisse, die auf mit Galcanezumab in Zusammenhang stehende Auswirkungen auf die Knochen hinweisen.⁴

Referenzen

1. Emgality [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Naot D, Cornish J. The role of peptides and receptors of the calcitonin family in the regulation of bone metabolism. Bone. 2008;43(5):813-818. http://dx.doi.org/10.1016/j.bone.2008.07.003

3. He H, Chai J, Zhang S, et al. CGRP may regulate bone metabolism through stimulating osteoblast differentiation and inhibiting osteoclast formation. Mol Med Rep. 2016;13(5):3977-3984. http://dx.doi.org/10.3892/mmr.2016.5023

4. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

5. Maayan C, Becker B, Gesundheit S, et al. Calcitonin gene-related peptide in familial dysautonomia. Neuropeptides. 2001;35(3&4):189-195. http://dx.doi.org/10.1054/npep.2001.0863

6. Maayan C, Bar-On E, Foldes AJ, et al. Bone mineral density and metabolism in familial dysautonomia. Osteoporos Int. 2002;13(5):429-433. http://dx.doi.org/10.1007/s001980200050

7. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP); European Medicines Agency. CHMP assessment report: Emgality. Published September 20, 2018. Accessed February 24, 2020. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/emgality-epar-public-assessment-report_en.pdf

8. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

9. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

10. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

11. Bangs ME, Kudrow D, Wang S, et al. Safety and tolerability of monthly galcanezumab injections in patients with migraine: integrated results from migraine studies. BMC Neurology. 2020;20(1):25. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-020-1609-7. Published correction appears in BMC Neurology. 2020;20(1):90. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-020-01675-7

Glossar

CGRP = Calcitonin Gene-Related Peptide

TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event)