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Cyramza® Ramucirumab
Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.
Cyramza® (Ramucirumab): Wirksamkeit und Sicherheit in der RELAY Studie nach EGFR-Mutationsstatus
Bei beiden EGFR-Mutationstypen wurde ein PFS-Nutzen beobachtet.
Studiendesign
Die RELAY-Studie war eine globale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie bei Patienten (N = 449) mit zuvor unbehandeltem, metastatischem NSCLC mit positivem Befund auf EGFR-Mutation. Alle Patienten wiesen eine EGFR-Mutation der Exon 19-Deletion oder des Exon 21 L858R und einen ECOG PS von 0 oder 1 auf. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 randomisiert (stratifiziert nach Geschlecht, Region, EGFR-Mutationstyp und EGFR-Testmethode), um entweder eine Behandlung mit Erlotinib (150 mg/Tag) plus Ramucirumab (10 mg/kg alle 2 Wochen; n = 224) oder Placebo (alle 2 Wochen; n = 225) zu erhalten, bis zur Progression der Erkrankung oder zur inakzeptablen Toxizität.1
Bewertung des EGFR-Mutationsstatus
Alle Patienten wurden hinsichtlich des EGFR-Mutationsstatus vor der Aufnahme in die Studie untersucht und alle Patienten mussten eine EGFR- Mutation in Form einer Exon 19-Deletion oder Exon 21-L858R-Mutation aufweisen.1 EGFR-Mutationstyp bei Baseline und EGFR-Testmethoden sind zusammengefasst in EGFR-Mutationstyp bei Baseline und Testmethode, die in der RELAY-Studie verwendet wurden.
Merkmal
|
RAM + ERL
(n = 224) |
PBO + ERL
(n = 225) |
EGFR-Mutationstypa, n (%) |
||
Exon 19-Deletion |
123 (55) |
120 (53) |
Exon 21 (L858R)-Mutation |
99 (44) |
105 (47) |
EGFR-Testmethodea, n (%) |
||
Therascreen® (Qiagen) und Cobas® (Roche) |
96 (43) |
101 (45) |
Andere PCR- und sequenzbasierte Methoden |
127 (57) |
124 (55) |
Abkürzungen: EGFR = epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (epidermal growth factor receptor); ERL = Erlotinib; PBO = Placebo; PCR = Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction); RAM = Ramucirumab.
aBestimmt durch lokale Untersuchungen. Im Arm mit Ramucirumab plus Erlotinib gab es 1 Patienten (< 1 %) mit dem Ergebnis „fehlend“ und 1 Patienten mit dem Ergebnis „andere“.
Demografische Patientendaten und Baseline-Merkmale gemäß EGFR-Mutationsstatus
Die Baseline-Merkmale waren im Allgemeinen zwischen den EGFR-Mutationsuntergruppen ausgeglichen, mit der Ausnahme, dass die Exon 21-Mutationsgruppe einen höheren Anteil an Folgendem aufwies:
- Frauen (67 % vs. 60 %)
- Menschen mit asiatischer ethnischer Zugehörigkeit (83 % vs. 72 %) und
- Menschen mit Knochenmetastasen (34 % vs. 26 %).2
Die demografischen Patientendaten und Baseline-Merkmale gemäß EGFR-Mutationsstatus sind beschrieben in Demografische Patientendaten und Baseline-Merkmale gemäß EGFR-Mutationsstatus in der RELAY-Studie.
Merkmala |
RAM + ERL |
PBO + ERL |
RAM + ERL |
PBO + ERL |
Exon 19-Deletion |
Exon 21 (L858R)-Mutation |
|||
Frauen |
74 (60) |
72 (60) |
66 (67) |
70 (67) |
Medianes Alter, Jahr (Bereich) |
64 (27–84) |
63 (23–83) |
67 (44–86) |
66 (41–89) |
Ethnische Zugehörigkeitb |
||||
Asiatisch |
89 (72) |
85 (71) |
81 (82) |
89 (85) |
Weiß |
34 (28) |
33 (28) |
18 (18) |
15 (14) |
Raucheranamnese: nie geraucht |
71 (58) |
73 (61) |
61 (62) |
66 (63) |
ECOG PS 0 |
65 (53) |
66 (55) |
50 (51) |
53 (51) |
Klassifikation der Erkrankung |
||||
Primäre Metastasen |
103 (84) |
104 (87) |
91 (92) |
87 (83) |
Rezidivierende Metastasen |
20 (16) |
16 (13) |
8 (8) |
18 (17) |
Metastatische Stellen |
||||
Lunge |
112 (91) |
112 (93) |
93 (94) |
95 (91) |
Lymphknoten |
78 (63) |
74 (62) |
64 (65) |
63 (60) |
Knochen |
35 (29) |
28 (23) |
33 (33) |
36 (34) |
Leber |
11 (9) |
15 (13) |
10 (10) |
9 (9) |
Sonstige |
70 (57) |
76 (63) |
48 (49) |
56 (53) |
Anzahl der metastatischen Stellen |
||||
1 |
12 (10) |
17 (14) |
9 (9) |
14 (13) |
2 |
50 (41) |
40 (33) |
46 (47) |
40 (38) |
3 |
50 (41) |
49 (41) |
32 (32) |
42 (40) |
4 |
11 (9) |
9 (8) |
9 (9) |
6 (6) |
≥ 5 |
0 |
5 (4) |
3 (3) |
3 (3) |
Abkürzungen: ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; EGFR = epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (epidermal growth factor receptor); ERL = Erlotinib; PBO = Placebo; PS = Performance-Status; RAM = Ramucirumab.
aFalls nicht anders angegeben, werden die Daten als n (%) dargestellt.
bDer PBO + ERL-Arm umfasste 3 weitere ethnische Gruppen: 1 Patienten aus der Gruppe „Schwarze oder Afroamerikaner“, 1 Patienten mit fehlender Angabe (Ex19del-Gruppe) und 1 Ureinwohner Nordamerikas oder Alaskas (Ex21L858R-Gruppe).
Wirksamkeit gemäß EGFR-Mutationsstatus
Die mediane Nachbeobachtungsdauer (Bereich) betrug 20,7 Monate (0,1–35,4). Die Verbesserung des PFS in der Gruppe der Patienten, die Ramucirumab plus Erlotinib erhielten, war bei Patienten mit Exon 19-Deletion und Patienten mit Exon 21-(L858R)-Mutation ähnlich.2
Die 1-jährige PFS-Rate für Patienten mit Exon 19-Deletion betrug
- 74 % für Ramucirumab plus Erlotinib und
- 54 % für Placebo plus Erlotinib.2
Die 1-jährige PFS-Rate für Patienten mit Exon 21 (L858R)-Mutation betrug
- 70 % für Ramucirumab plus Erlotinib und
- 47 % für Placebo plus Erlotinib.2
Im Vergleich zu Placebo plus Erlotinib dauerte die Verbesserung des medianen PFS bei Patienten, die Ramucirumab plus Erlotinib erhielten
- 7,1 Monate für Patienten mit Exon 19-Deletion und
- 8,2 Monate für Patienten mit Exon 21 (L858R)-Mutation.2
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit gemäß dem EGFR-Mutationsstatus sind zusammengefasst in Wirksamkeitsergebnisse gemäß dem EGFR-Mutationsstatus in der RELAY-Studie. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse waren die OS-Daten noch nicht ausgereift, da die Zensurraten hoch waren (die Gesamtzensurrate betrug 82 %).1 Die endgültige OS-Analyse wird durchgeführt, sobald insgesamt 300 Ereignisse aufgetreten sind.3
Ergebnis |
RAM + ERL |
PBO + ERL |
RAM + ERL |
PBO + ERL |
Exon 19-Deletion |
Exon 21 (L858R)-Mutation |
|||
Medianes PFS, Monate (95 % CI) |
19,6 (15,1–22,2) |
12,5 (11,1–15,3) |
19,4 (14,1–21,9) |
11,2 (9,6–13,8) |
Nicht stratifizierter HR (95 % CI) |
0,65 (0,47–0,90); p = 0,0098 |
0,62 (0,44–0,87); p = 0,0060 |
||
1-jährige PFS-Rate, % (95 % CI) |
74 (64,1–80,8) |
54 (43,9–62,2) |
70 (58,9–77,9) |
47 (37,0–57,1) |
ORR, % (95 % CI) |
79 (72–86) |
83 (76–89) |
74 (65–82) |
66 (57–75) |
DCR, % (95 % CI) |
96 (92–99) |
96 (92–99) |
95 (91–99) |
95 (91–99) |
Zwischenzeitlicher OS |
||||
1-jährige OS-Rate, % (95 % CI) |
94 (88–97) |
94 (88–97) |
92 (84–96) |
93 (86–97) |
2-jährige OS-Rate, % (95 % CI) |
83 (74–89) |
87 (78–93) |
84 (74–90) |
71 (58–80) |
Mediane TTRa, Monate (95 % CI) |
1,4 (1,3–2,6) |
1,4 (1,3–1,7) |
1,5 (1,4–1,7) |
1,4 (1,3–1,6) |
Mediane DORa, Monate (95 % CI) |
18,2 (13,8–20,9) |
11,0 (9,7–12,3) |
16,2 (12,5–20,1) |
11,1 (9,7–12,7) |
Nicht stratifizierter HR (95 % CI) |
0,54 (0,38–0,77) |
0,73 (0,49–1,08) |
||
Ansprechen nach 12 Monaten, % |
69 |
42 |
63 |
45 |
Ansprechen nach 18 Monaten, % |
50 |
23 |
47 |
26 |
Medianes PFS2b, Monate (95 % CI) |
33,1 (28,1–NR) |
NR |
NR (26,6–NR) |
26,3 (22,4–NR) |
Nicht stratifizierter HR (95 % CI) |
0,926 (0,577–1,485) |
0,600 (0,371–0,969) |
||
Medianes TTCTc, Monate (95 % CI) |
28,6 (26,2–33,7) |
NR (25,3–NR) |
NR (26,0–NR) |
26,3 (18,7–30,7) |
Nicht stratifizierter HR (95 % CI) |
1,034 (0,682–1,567)d |
0,554 (0,352–0,872)e |
||
Todesfallrate,fn (%) |
17 (21) |
13 (15) |
16 (16) |
26 (27) |
Abkürzungen: DCR = Krankheitskontrollrate (disease control rate); DOR = Ansprechdauer (duration of response); EGFR = epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (epidermal growth factor receptor); ERL = Erlotinib; HR = Risikoquotient (hazard ratio); NR = nicht erreicht (not reached); ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate); PBO = Placebo; PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); PFS2 = progressionsfreies Überleben von der Randomisierung bis zur Progression (oder dem Tod) unter systemischer Zweitlinientherapie (progression-free survival 2); RAM = Ramucirumab; TTCT = Zeit bis zur Chemotherapie (time to chemotherapy); TTR = Zeit bis zum Ansprechen (time-to-response).
aTTR und DOR in der Untergruppe mit Exon 19-Deletion: RAM + ERL, n = 97 und ERL + PBO, n = 99; in der Untergruppe mit Exon 21-Mutation: RAM + ERL, n = 73 und ERL + PBO, n = 69.
bDie PFS2-Daten waren nicht ausgereift (die Gesamtzensurrate betrug 69 %).
cDa die Exon 19-Deletion häufiger bei Patienten aus der westlichen Welt auftritt, die in RELAY unterrepräsentiert waren (nur 28 % der Patienten mit Exon 19-Deletion waren aus der Gruppe „Weiße/Kaukasisch“), sollten die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.
dDie Zensurrate betrug 63 %.
eDie Zensurrate betrug 61 %.
fZwischendaten.
Anhand der Kaplan-Meier-Methode geschätzte PFS gemäß den EGFR-Mutationstypen werden angezeigt in Kaplan-Meier-Kurve des PFS für Patienten mit Exon 19-Deletion und Kaplan-Meier-Kurve des PFS für Patienten mit Exon 21-Mutation.
Abkürzungen: ERL = Erlotinib; PBO = Placebo; PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); RAM = Ramucirumab.
Abkürzungen: ERL = Erlotinib; PBO = Placebo; PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); RAM = Ramucirumab.
Sicherheitsergebnisse gemäß EGFR-Mutationsstatus
Bei allen Patienten trat mindestens 1 TEAE aller Grade auf.2 Zusätzliche Ergebnisse zur Sicherheit gemäß dem EGFR-Mutationsstatus sind zusammengefasst in Sicherheitsergebnisse gemäß EGFR-Mutationsstatus.
Ergebnis, n (%) |
RAM + ERL |
PBO + ERL |
RAM + ERL |
PBO + ERL |
Exon 19-Deletion |
Exon 21-(L858R)-Mutation |
|||
Patienten mit mindestens 1 TEAE des Grades ≥ 3 |
86 (71) |
62 (52) |
72 (74) |
59 (56) |
Patienten mit ≥ 1 SAE |
38 (31) |
19 (16) |
26 (27) |
28 (27) |
Patienten, die die Behandlung aufgrund eines AE abgebrochen haben |
16 (13) |
9 (8) |
13 (13) |
15 (14) |
Patienten, die die Behandlung aufgrund eines SAE abgebrochen haben |
4 (3) |
5 (4) |
6 (6) |
4 (4) |
Todesfälle aufgrund von AE während der Studienbehandlunga |
0 |
0 |
2 (2)b |
0 |
Abkürzungen: AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event); EGFR = epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (epidermal growth factor receptor); ERL = Erlotinib; PBO = Placebo; RAM = Ramucirumab; SAE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (serious adverse event); TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event).
aTodesfälle werden als SAE und Studienabbrüche aufgrund von AE einbezogen.
bEin Todesfall (Hämothorax nach einer Thoraxdrainage aufgrund eines Pleuraempyems) wurde vom Prüfarzt als mit der Studienbehandlung in Zusammenhang stehend angesehen.
Gleichzeitig auftretende genetische Variationen gemäß EGFR-Mutationsstatus
Genetische Variationen bei Baseline
Die Häufigkeit des gleichzeitigen Auftretens von veränderten Genen zusammen mit Exon 19-Deletion und Exon 21-Mutation waren zu Studienbeginn folgende:
- TP53 (43 %)
- zusätzliche EGFR-Varianten (25 %)
- PIK3CA (10 %)
- NF1 (8 %)
- APC (7 %)
- BRAF (6 %)
- CDK6 (5 %) und
- MET (5 %).4
Bei Baseline waren keine EGFR-T790M-Mutationen vorhanden.4
Die zusätzlichen EGFR-Varianten umfassten
- Amplifikationen bei 17 % der Patienten
- eine Spleiß-Akzeptor-Variante und
- 40 Einzelnukleotid-Variantenveränderungen.4
Von den 40 Einzelnukleotid-Variantenveränderungen traten 16 in der Tyrosinkinase-Domäne auf (EGFR-SNV-Veränderungen in der Tyrosinkinase-Domäne in der RELAY-Studie, die gleichzeitig mit Exon 19-Deletion oder Exon 21-Mutation auftreten).4
Exon 18 |
Exon 19 |
Exon 20 |
Exon 21 |
E709G, G719S, F723F, V689M |
E734K, E746G, L747P, V742I |
I780L, I780M, I821I, R776H, S768I, S811F (n = 2) |
L861Q, V834L |
Abkürzungen: EGFR = epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (epidermal growth factor receptor); SNV = Einzelnukleotid-Variante (single nucleotide variant).
Die Prävalenz von TP53 und anderen EGFR-Co-Mutationen war bei Baseline ähnlich, unabhängig vom EGFR -aktivierenden Mutationstyp des Patienten. Die einzigen Gene mit gleichzeitig auftretenden Varianten, die nach Untergruppe der EGFR-aktivierenden Mutation eine unterschiedliche Prävalenz zeigten, waren PIK3CA (12,7 % für Exon 19-Deletion vs. 7,2 % für Exon 21-Mutation) und ERBB2 (1,5 % für Exon 19-Deletion vs. 6,1 % für Exon 21-Mutation).2,3
Veränderungen des TP53, PIK3CA und andere EGFR-Veränderungen bei Baseline, die gleichzeitig mit Exon 19-Deletion oder Exon 21-Mutation auftraten, waren prognostische Marker für ein schlechteres PFS.4
Patienten mit TP53-Mutationen, die Ramucirumab plus Erlotinib erhielten, hatten ein verbessertes PFS im Vergleich zu Patienten, die in beiden EGFR-Mutationsuntergruppen Placebo plus Erlotinib erhielten (Exon 19-Deletion: 17,97 vs. 9,86 Monate, HR = 0,50; 95 % CI: 0,29–0,85; Exon 21-Mutation: 14,65 vs. 10,84 Monate, HR = 0,56; 95 % CI: 0,34–0,95).3
Unter den Patienten mit Wildtyp-TP53 scheinen die Vorteile einer Behandlung mit Ramucirumab plus Erlotinib im Vergleich zu Ramucirumab plus Placebo bei Patienten mit 21-Exon-Mutationen größer zu sein als bei Patienten mit Exon-19-Deletionen (medianes PFS, Monate – Exon-19-Deletion: 20,57 vs. 19,35, HR = 1,00; 95 % CI: 0,62–1,61; Exon 21-Mutation: 20,76 vs. 13,83, HR = 0,60; 95 % CI: 0,35–1,02).3
Während der Therapie aufgetretene Genveränderungen
Während der Therapie aufgetretene Genveränderungen in der RELAY-StudieDie Verteilung der während der Therapie aufgetretenen Genveränderungen, die in Proben nach Behandlungsabbruch nach Studienende identifiziert wurden, war bei Patienten, die Ramucirumab plus Erlotinib erhielten, ähnlich wie bei Patienten, die Placebo plus Erlotinib erhielten.4
Die am häufigsten während der Therapie aufgetretenen Veränderungen waren EGFR, insbesondere T790M, und TP53 (Während der Therapie aufgetretene Genveränderungen in der RELAY-Studie).4
Die Häufigkeit der während der Therapie aufgetretenen EGFR-T790M-Veränderungen war bei Patienten mit TP53-Veränderungen bei Baseline höher (30 %) als bei Patienten ohne TP53-Veränderungen bei Baseline (16 %).4
Genveränderungen, % (95 % CI) |
Population 1a |
Population 2b |
||
RAM + ERL |
PBO + ERL |
RAM + ERL |
PBO + ERL |
|
EGFR |
44 (30–60) |
55 (43–67) |
28 (20–37) |
36 (29–45) |
T790M |
42 (27–58) |
50 (38–62) |
19 (13–28) |
25 (18–33) |
Amplifikation |
6 (2–18) |
13 (7–24) |
3 (1–9) |
8 (4–14) |
Sonstiges |
0 |
5 (2–14) |
9 (5–17) |
12 (7–18) |
TP53 |
22 (12–38) |
12 (6–22) |
17 (11–26) |
12 (8–19) |
NF1 |
14 (6–29) |
2 (< 1–9) |
7 (4–14) |
2 (1–7) |
APC |
11 (4–25) |
2 (< 1–9) |
5 (2–11) |
2 (1–7) |
MET |
8 (3–22) |
8 (4–18) |
6 (3–13) |
5 (3–11) |
BRAF |
3 (1–14) |
10 (5–20) |
3 (1–9) |
5 (2–10) |
Abkürzungen: EGFR = epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (epidermal growth factor receptor); ERL = Erlotinib; PBO = Placebo; RAM = Ramucirumab.
Hinweis: Umfasst Genveränderungen, die bei ≥ 6 % der Patienten in den gepoolten Armen für Population 1 vorhanden sind.
aUmfasst Patienten mit Progression der Erkrankung gemäß der Proben nach Behandlungsabbruch nach Studienende und nachweisbarer EGFR-Mutation in Form einer Exon 19-Deletion oder Exon 21-Mutation bei Baseline und bei Behandlungsabbruch nach Studienende.
bUmfasst Patienten, die die Studienbehandlung aus einem beliebigen Grund vor der Studienvisite für den Behandlungsabbruch nach Studienende beendet haben und ≥ 1 Genveränderung bei Baseline und nach dem Behandlungsabbruch nach Studienende aufwiesen.
Exon 20-Mutationen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ramucirumab bei Patienten mit Exon 20-Mutationen allein oder bei gleichzeitigem Auftreten mit Exon 19-Deletion oder Exon 21-Mutation wurden nicht untersucht.
Referenzen
1Nakagawa K, Garon EB, Seto T, et al; RELAY Study Investigators. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(12):1655-1669. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30634-5
2Nakagawa K, Nadal E, Garon EB, et al. RELAY subgroup analyses by EGFR Ex19del and Ex21L858R mutations for ramucirumab plus erlotinib in metastatic non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. Published online July 22, 2021. https://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-0273
3Nakagawa K, Nadal E, Garon EB, et al. RELAY, erlotinib plus ramucirumab in previously untreated, EGFR-mutated, metastatic NSCLC: Outcomes by EGFR mutation type. Poster presented at: Annual Meeting of the European Society for Medical Oncology (ESMO Virtual); September 19-21, 2020.
4Garon EB, Reck M, Nishio K, et al. RELAY, ramucirumab plus erlotinib (RAM+ERL) versus placebo plus erlotinib (PBO+ERL) in previously untreated EGFR mutation positive metastatic NSCLC: next generation sequencing (NGS) results. Poster presented at: American Association for Cancer Research (AACR 2020 Virtual); June 22-24, 2020.
Glossar
BRAF = B-Isoform des schnell wachsenden Fibrosarkoms (B-rapidly accelerated fibrosarcoma)
CDK = Cyclin-abhängige Kinase (cyclin-dependent kinase)
ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group
EGFR = epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (epidermal growth factor receptor)
ERBB2 = erb-b2-Rezeptortyrosinkinase 2
HR = Risikoquotient (hazard ratio)
MET = MET-Protoonkogen
NF1 = Neurofibromatose 1
NSCLC = nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer)
OS = Gesamtüberleben (overall survival)
PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival)
PIK3CA = Phosphatidylinosit-4,5-bisphosphat-3-kinase, katalytische Untereinheit alpha
PS = Performance-Status
T790M = Thr790Met
TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment emergent adverse event)
TP53 = genkodierendes Tumorprotein 53
Datum der letzten Prüfung: 26. Juli 2021