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Cyramza® Ramucirumab
Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.
Wie wirkt sich der EGFR-Mutationsstatus auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Cyramza® (Ramucirumab) in der RELAY-Studie aus?
In der RELAY-Studie zeigte Ramucirumab plus Erlotinib einen ähnlichen PFS-Nutzen in den Untergruppen von Patienten mit Exon-19-Deletion oder Exon-21-Mutation (L858R).
Studiendesign
Die RELAY-Studie war eine globale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie bei Patienten (N = 449) mit zuvor unbehandeltem, metastatischem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit positivem Befund auf epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor(EGFR)-Mutation. Alle Patienten wiesen eine EGFR-Mutation der Exon 19-Deletion oder des Exon 21 L858R und einen ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status) von 0 oder 1 auf.1
Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 randomisiert (stratifiziert nach Geschlecht, Region, EGFR-Mutationstyp und EGFR-Testmethode), um entweder eine Behandlung mit Erlotinib (150 mg/Tag) plus Ramucirumab (10 mg/kg alle 2 Wochen; n = 224) oder Placebo (alle 2 Wochen; n = 225) zu erhalten, bis zur Progression der Erkrankung oder zur inakzeptablen Toxizität.1
Bewertung des EGFR-Mutationsstatus
Alle Patienten wurden hinsichtlich des EGFR-Mutationsstatus vor der Aufnahme in die Studie untersucht und alle Patienten mussten eine EGFR- Mutation in Form einer Exon 19-Deletion oder Exon 21-L858R-Mutation aufweisen.1 EGFR-Mutationstyp bei Baseline und EGFR-Testmethoden sind zusammengefasst in .
Merkmal
|
RAM + ERL
(n = 224) |
PBO + ERL
(n = 225) |
EGFR-Mutationstypa, n (%) |
||
Exon 19-Deletion |
123 (55) |
120 (53) |
Exon 21 (L858R)-Mutation |
99 (44) |
105 (47) |
EGFR-Testmethodea, n (%) |
||
Therascreen® (Qiagen) und Cobas® (Roche) |
96 (43) |
101 (45) |
Andere PCR- und sequenzbasierte Methoden |
127 (57) |
124 (55) |
Abkürzungen: EGFR = epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (epidermal growth factor receptor); ERL = Erlotinib; PBO = Placebo; PCR = Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction); RAM = Ramucirumab.
aZwei Patienten wurden ausgeschlossen, da einer eine andere Exon-21-Mutation als L858R und einer ohne dokumentierte L858R-Mutation aufwies.
Demografische Patientendaten und Baseline-Merkmale gemäß EGFR-Mutationsstatus
Insgesamt 449 Patienten (Intent-to-Treat-Population [ITT]), die in die RELAY-Studie aufgenommen wurden, erhielten randomisiert Ramucirumab plus Erlotinib (n=224) oder Placebo plus Erlotinib (n=225). Die Baseline-Charakteristika der ITT-Population waren zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich.1
Die Wirksamkeitsanalysen nach EGFR-Mutationsuntergruppen umfassten 447 Patienten, von denen 243 mit eine Exon-19-Deletion und mit 204 eine Exon-21-Mutation (L858R).3 Die Baseline-Merkmale waren im Allgemeinen zwischen den EGFR-Mutationsuntergruppen ausgeglichen, mit der Ausnahme, dass die Exon 21-Mutationsgruppe einen höheren Anteil an Folgendem aufwies:
- Frauen (67 % vs. 60 %)
- Menschen mit asiatischer ethnischer Zugehörigkeit (83 % vs. 72 %) und
- Menschen mit Knochenmetastasen (34 % vs. 26 %).3
Wirksamkeit gemäß EGFR-Mutationsstatus
Die mediane Nachbeobachtungsdauer (Bereich) betrug 20,7 Monate (0,1–35,4). Die Verbesserung des progressionsfreies Überleben (PFS, progression-free survival) in der Gruppe der Patienten, die Ramucirumab plus Erlotinib erhielten, war bei Patienten mit Exon 19-Deletion und Patienten mit Exon 21-(L858R)-Mutation ähnlich.3
Im Vergleich zu Placebo plus Erlotinib dauerte die Verbesserung des medianen PFS bei Patienten, die Ramucirumab plus Erlotinib erhielten
- 7,1 Monate für Patienten mit Exon 19-Deletion und
- 8,2 Monate für Patienten mit Exon 21 (L858R)-Mutation.3
Anhand der Kaplan-Meier-Methode geschätzte PFS gemäß den EGFR-Mutationstypen werden angezeigt in und .
Die 1-jährige PFS-Rate (95%-CI), die in der Gruppe mit Ramucirumab plus Erlotinib im Vergleich zu Placebo plus Erlotinib beobachtet wurde, betrug
- 74 % (64,1-80,8) vs. 54 % (43,9-62,2) bei Patienten mit Exon-19-Deletion und
- 70 % (58,9-77,9) vs. 47 % (37,0-57,1) bei Patienten mit Exon-21-Mutation (L858R).3
Die RELAY-Studie war nicht auf das Gesamtüberleben (OS, overall survival) ausgerichtet. Das Gesamtüberleben war ein sekundärer Endpunkt, und die abschließende Analyse des Gesamtüberlebens wurde am 20. Oktober 2023 durchgeführt, als 297 Todesfälle gemeldet wurden. Die mediane Dauer (Interquartilsabstand) der Nachbeobachtungszeit für die ITT-Population betrug 45,1 (26,7-71,2) Monate.2
Der OS-Effekt durch die Zugabe von Ramucirumab zu Erlotinib scheint hauptsächlich durch das Ergebnis bei Patienten mit Exon-21-Mutation (L858R) bestimmt zu sein. Patienten mit einer Exon-19-Deletion zeigten keinen OS-Nutzen durch die Zugabe von Ramucirumab zu Erlotinib.2
Ergebnis |
RAM + ERL |
PBO + ERL |
RAM + ERL |
PBO + ERL |
Exon 19 Deletion |
Exon 21 (L858R) Mutation |
|||
ORR, % (95% CI) |
79 (72-86) |
83 (76-89) |
74 (65-82) |
66 (57-75) |
DCR, % (95% CI) |
96 (92-99) |
96 (92-99) |
95 (91-99) |
95 (91-99) |
Median TTRa, Monate (95% CI) |
1.4 (1.3-2.6) |
1.4 (1.3-1.7) |
1.5 (1.4-1.7) |
1.4 (1.3-1.6) |
Median DORa, Monate (95% CI) |
18.2 (13.8-20.9) |
11.0 (9.7-12.3) |
16.2 (12.5-20.1) |
11.1 (9.7-12.7) |
Nicht stratifiziertes HR (95% CI) |
0.54 (0.38-0.77) |
0.73 (0.49-1.08) |
||
Ansprechen nach 12 Monaten, % |
69 |
42 |
63 |
45 |
Ansprechen nach 18 Monaten, % |
50 |
23 |
47 |
26 |
Median TTCTb, Monate (95% CI) |
28.6 (26.2-33.7) |
NR (25.3-NR) |
NR (26.0-NR) |
26.3 (18.7-30.7) |
Nicht stratifiziertes HR (95% CI) |
1.034 (0.682-1.567)c |
0.554 (0.352-0.872)d |
Abkürzungen: DCR = Disease Control Rate; DOR = Dauer des Ansprechens (duration of response); EGFR = epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor; ERL = Erlotinib; HR = Hazard Ratio; NR = nicht erreicht (not reached); ORR = Gesamtansprechrate (overall response rate); PBO = Placebo; ; RAM = Ramucirumab; TTCT = Zeit bis zur Chemotherapie (time-to-chemotherapy); TTR = Time-to-Response.
aFür TTR und DOR in der Untergruppe der Exon-19-Deletion: RAM + ERL, n=97 und ERL + PBO, n=99; in der Untergruppe der Exon-21-Mutation: RAM + ERL, n=73 und ERL + PBO, n=69.
bAngesichts der Tatsache, dass die Exon-19-Deletion bei westlichen Patienten, die in RELAY unterrepräsentiert waren, häufiger vorkommt (nur 28% der Exon-19-Deletionspatienten waren weiß/kaukasisch), sollten die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.
cDie Zensurrate lag bei 63 %.
dDie Zensurrate lag bei 61%.
Sicherheitsergebnisse gemäß EGFR-Mutationsstatus
Bei allen Patienten trat mindestens 1 behandlungsbedingte unerwünschte Ereigniss (TEAE) aller Grade auf.3 Zusätzliche Ergebnisse zur Sicherheit gemäß dem EGFR-Mutationsstatus sind zusammengefasst in .
Ergebnis, n (%) |
RAM + ERL |
PBO + ERL |
RAM + ERL |
PBO + ERL |
Exon 19-Deletion |
Exon 21-(L858R)-Mutation |
|||
Patienten mit mindestens 1 TEAE des Grades ≥ 3 |
86 (71) |
62 (52) |
72 (74) |
59 (56) |
Patienten mit ≥ 1 SAE |
38 (31) |
19 (16) |
26 (27) |
28 (27) |
Patienten, die die Behandlung aufgrund eines AE abgebrochen haben |
16 (13) |
9 (8) |
13 (13) |
15 (14) |
Patienten, die die Behandlung aufgrund eines SAE abgebrochen haben |
4 (3) |
5 (4) |
6 (6) |
4 (4) |
Todesfälle aufgrund von AE während der Studienbehandlunga |
0 |
0 |
2 (2)b |
0 |
Abkürzungen: AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event); EGFR = epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (epidermal growth factor receptor); ERL = Erlotinib; PBO = Placebo; RAM = Ramucirumab; SAE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (serious adverse event); TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event).
aTodesfälle werden als SAE und Studienabbrüche aufgrund von AE einbezogen.
bEin Todesfall (Hämothorax nach einer Thoraxdrainage aufgrund eines Pleuraempyems) wurde vom Prüfarzt als mit der Studienbehandlung in Zusammenhang stehend angesehen.
Gleichzeitig auftretende genetische Variationen gemäß EGFR-Mutationsstatus
Genetische Variationen bei Baseline
Die Häufigkeit des gleichzeitigen Auftretens von veränderten Genen zusammen mit Exon 19-Deletion und Exon 21-Mutation waren zu Studienbeginn folgende:
- genkodierendes Tumorprotein 53 (gene encoding tumor protein 53, TP53) (43 %)
- zusätzliche EGFR-Varianten (25 %)
- Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat-3-kinase-katalytische Untereinheit alpha (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha, PIK3CA) (10 %)
- Neurofibromatose 1 (NF1) (8 %)
- denomatoöse Polyposis coli (APC) (7 %)
- B-Isoform des schnell wachsenden Fibrosarkoms (B-rapidly accelerated fibrosarcoma, BRAF) (6 %)
- Cyclin-abhängige Kinase 6 (CDK6) (5 %) und
- MET-Proto-Onkogen (5 %).4,5
Bei Baseline waren keine EGFR-Thr790Met (T790M)-Mutationen vorhanden.2,5
Zu Studienbeginn wurden insgesamt 42 "EGFR-sonstige" Veränderungen identifiziert, darunter
- eine Gen Amplifikation
- eine Spleiß-Akzeptor-Variante und
- 40 Einzelnukleotid-Variantenveränderungen.5,6
Von den 40 Einzelnukleotid-Variantenveränderungen traten 16 in der Tyrosinkinase-Domäne auf ().5,6
Exon 18 |
Exon 19 |
Exon 20 |
Exon 21 |
E709G, G719S, F723F, V689M |
E734K, E746G, L747P, V742I |
I780L, I780M, I821I, R776H, S768I, S811F (n = 2) |
L861Q, V834L |
Abkürzungen: EGFR = epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (epidermal growth factor receptor); SNV = Einzelnukleotid-Variante (single nucleotide variant).
Die Prävalenz von TP53 und anderen EGFR-Co-Mutationen war bei Baseline ähnlich, unabhängig vom EGFR -aktivierenden Mutationstyp des Patienten. Die einzigen Gene mit gleichzeitig auftretenden Varianten, die nach Untergruppe der EGFR-aktivierenden Mutation eine unterschiedliche Prävalenz zeigten, waren PIK3CA (12,7 % für Exon 19-Deletion vs. 7,2 % für Exon 21-Mutation) und erb-b2-Rezeptortyrosinkinase 2 (ERBB2) (1,5 % für Exon 19-Deletion vs. 6,1 % für Exon 21-Mutation).3,4
Veränderungen des TP53, PIK3CA und andere EGFR-Veränderungen bei Baseline, die gleichzeitig mit Exon 19-Deletion oder Exon 21-Mutation auftraten, waren prognostische Marker für ein schlechteres PFS.5,6
Patienten mit TP53-Mutationen, die Ramucirumab plus Erlotinib erhielten, hatten ein verbessertes PFS im Vergleich zu Patienten, die in beiden EGFR-Mutationsuntergruppen Placebo plus Erlotinib erhielten (Exon 19-Deletion: 17,97 vs. 9,86 Monate, HR = 0,50; 95 % CI: 0,29–0,85; Exon 21-Mutation: 14,65 vs. 10,84 Monate, HR = 0,56; 95 % CI: 0,34–0,95).4
Unter den Patienten mit Wildtyp-TP53 scheinen die Vorteile einer Behandlung mit Ramucirumab plus Erlotinib im Vergleich zu Placebo plus Erlotinib bei Patienten mit 21-Exon-Mutationen größer zu sein als bei Patienten mit Exon-19-Deletionen (medianes PFS, Monate – Exon-19-Deletion: 20,57 vs. 19,35, HR = 1,00; 95 % CI: 0,62–1,61; Exon 21-Mutation: 20,76 vs. 13,83, HR = 0,60; 95 % CI: 0,35–1,02).4
Während der Therapie aufgetretene Genveränderungen
Die Verteilung der während der Therapie aufgetretenen Genveränderungen, die in Proben nach Behandlungsabbruch nach Studienende identifiziert wurden, war bei Patienten, die Ramucirumab plus Erlotinib erhielten, ähnlich wie bei Patienten, die Placebo plus Erlotinib erhielten.5,6
Die am häufigsten während der Therapie aufgetretenen Veränderungen waren EGFR, T790M, EGFR Sonstiges (außer T790M), TP53, NF1 und APC ().5,6
Die Häufigkeit der während der Therapie aufgetretenen EGFR-T790M-Veränderungen war bei Patienten mit TP53-Veränderungen bei Baseline höher (30 %) als bei Patienten ohne TP53-Veränderungen bei Baseline (16 %).5,6
Genveränderungen, % (95% Wilson CI) |
Population 1a (N=168) |
Population 2b (N=96) |
||
RAM + ERL |
PBO + ERL |
RAM + ERL |
PBO + ERL |
|
EGFR |
37.3 (26.7-49.3) |
42.6 (33.4-52.3) |
44.4 (29.5-60.4) |
55.0 (42.5-66.9) |
T790M |
25.4 (16.5-36.9) |
30.7 (22.5-40.3) |
41.7 (27.1-57.8) |
50.0 (37.7-62.3) |
Sonstige |
16.4 (9.4-27.1) |
20.8 (14.0-29.7) |
5.6 (1.5-18.1) |
18.3 (10.6-29.9) |
TP53 |
20.9 (12.9-32.1) |
12.9 (7.7-20.8) |
22.2 (11.7-38.1) |
11.7 (5.8-22.2) |
NF1 |
9.0 (4.2-18.2) |
2.0 (0.5-6.9) |
13.9 (6.1-28.7) |
1.7 (0.3-8.9) |
APC |
7.5 (3.2-16.3) |
3.0 (1.0-8.4) |
11.1 (4.4-25.3) |
1.7 (0.3-8.9) |
BRAF |
3.0 (0.8-10.2) |
5.9 (2.8-12.4) |
2.8 (0.5-14.2) |
10.0 (4.7-20.1) |
Abkürzungen: APC = Adenomatöse Polyposis coli (Adenomatous polyposis coli); BRAF = B-schnell beschleunigtes Fibrosarkom (B-rapidly accelerated fibrosarcoma); EGFR = epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor; ERL = Erlotinib; NF1 = Neurofibromatose 1; PBO = Placebo; RAM = Ramucirumab; T790M = Thr790Met; TP53 = genkodierendes Tumorprotein 53 (gene encoding tumor protein 53).
aUmfasst Patienten, die eine ≥1 nachweisbare genetische Veränderung durch Next-Generation-Sequenzierung sowohl zu Studienbeginn als auch nach Absetzen der Behandlung aufwiesen.
bUmfasst Patienten, die sowohl zu Studienbeginn als auch nach Absetzen der Behandlung eine nachweisbare aEGFR-Veränderung aufwiesen.
Exon 20-Mutationen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ramucirumab bei Patienten mit Exon 20-Mutationen allein oder bei gleichzeitigem Auftreten mit Exon 19-Deletion oder Exon 21-Mutation wurden nicht untersucht.
Referenzen
1Nakagawa K, Garon EB, Seto T, et al; RELAY Study Investigators. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(12):1655-1669. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30634-5
2Nakagawa K, Garon EB, Nishio M, et al. Final overall survival with erlotinib plus ramucirumab or placebo in untreated, EGFR-mutated metastatic NSCLC. Abstract presented at: Japanese Society of Medical Oncology; February 22-24, 2024; Nagoya, Japan.
3Nakagawa K, Nadal E, Garon EB, et al. RELAY subgroup analyses by EGFR Ex19del and Ex21L858R mutations for ramucirumab plus erlotinib in metastatic non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2021;27(19):5258-5271. https://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-0273
4Nakagawa K, Nadal E, Garon EB, et al. RELAY, erlotinib plus ramucirumab in previously untreated, EGFR-mutated, metastatic NSCLC: Outcomes by EGFR mutation type. Poster presented at: Annual Meeting of the European Society for Medical Oncology (ESMO Virtual); September 19-21, 2020.
5Garon EB, Reck M, Nishio K, et al. RELAY, ramucirumab plus erlotinib (RAM+ERL) versus placebo plus erlotinib (PBO+ERL) in previously untreated EGFR mutation positive metastatic NSCLC: next generation sequencing (NGS) results. Poster presented at: American Association for Cancer Research (AACR 2020 Virtual); June 22-24, 2020.
6Garon EB, Reck M, Nishio K, et al. Ramucirumab plus erlotinib versus placebo plus erlotinib in previously untreated EGFR-mutated metastatic non-small-cell lung cancer (RELAY): exploratory analysis of next-generation sequencing results. ESMO Open. 2023;8(4):101580. https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2023.101580
Datum der letzten Prüfung: 31. Januar 2024