Cyramza® Ramucirumab

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Cyramza® (Ramucirumab): Rationale für die RELAY-Studie

Präklinische und klinische Daten rechtfertigten die Untersuchung von Ramucirumab in Kombination mit Erlotinib bei Patienten mit metastasiertem NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen.

Studiendesign

Die RELAY-Studie war eine globale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie Phase 3 bei Patienten (N = 449) mit zuvor unbehandeltem, EGFR-Mutation-positivem, metastasiertem NSCLC. Alle Patienten wiesen eine EGFR-Mutation mit Exon 19 Deletion oder Exon 21 L858R und einen ECOG PS von 0 oder 1 auf. Die Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 1:1 (mit Stratifizierung nach Geschlecht, Region, EGFR-Mutationstyp und EGFR-Testmethode) auf Erlotinib (150 mg/Tag) plus Ramucirumab (10 mg/kg alle 2 Wochen; n = 224) oder Placebo (10 mg/kg alle 2 Wochen; n = 225) bis zum Progress oder inakzeptablen Toxizität.1

Studienrationale

Präklinische Evidenz

Zum Zeitpunkt des RELAY-Studiendesigns hatten mehrere präklinische Studien gezeigt, dass die Signalwege über VEGFR und EGFR in gegenseitiger Beziehung stehen. Diese Studien ließen vermuten, dass die duale Blockade von VEGF und EGFR wirksamer wäre als der jeweilige alleinige Ansatz, und dass bei Tumoren mit erworbener Resistenz gegenüber EGFR-Inhibitoren eine Aktivität bestehen könnte.2-4

In einem Maus-Xenotransplantat-Modell für NSCLC mit entweder EGFR Exon 19 Deletion oder Exon 21 (L858R) Substitution zeigte das Ramucirumab-Surrogat DC101, ein Antimaus-VEGFR-2-Antikörper, in Kombination mit Erlotinib eine stärkere antitumorale Wirkung als die jeweilige Monotherapie.4,5

In Untersuchungen bei mehreren unterschiedlichen NSCLC-Zelllinien wurde gezeigt, dass die duale Hemmung der Signalwege über VEGFR und EGFR die Anzahl proliferierender endothelialer Zellen reduziert und auch primäre und sekundäre Tumorresistenz gegenüber EGFR-TKI aufhebt.4,6

Klinische Evidenz

Klinische Daten zeigten bei Kombination von VEGF- und EGFR-Therapien bei NSCLC eine verbesserte Wirksamkeit bei klinisch akzeptablem Toxizitätsprofil. Studien hatten berichtet, dass der VEGF-Inhibitor Bevacicumab in Kombination mit einem EGFR-TKI bei Patienten mit NSCLC und EGFR-aktivierenden Mutationen einen zusätzlichen klinsichen Nutzen haben könnte.4,7-9

Diese Studien hatten Limitierungen (Stichprobengröße, offenes Design, nur in Japan durchgeführt); daher blieb die Frage offen, ob die duale Inhibition von EGFR- und VEGFR-Signalweg in einer globalen EGFR-Mutation-positiven NSCLC-Population eine gangbare Therapiestrategie wäre.7-9

Referenzen

1. Nakagawa K, Garon EB, Seto T, et al. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(12):1655-1669. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30634-5

2. Viloria-Petit A, Crombet T, Jothy S, et al. Acquired resistance to the antitumor effect of epidermal growth factor receptor-blocking antibodies in vivo: a role for altered tumor angiogenesis. Cancer Res. 2001;61(13):5090-5101. http://cancerres.aacrjournals.org/content/61/13/5090.long

3. Byers LA, Heymach JV. Dual targeting of the vascular endothelial growth factor and epidermal growth factor receptor pathways: rationale and clinical applications for non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer. 2007;8(2 suppl):S79-S85. https://doi.org/10.3816/CLC.2007.s.006

4. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

5. Kayatani H, Ohashi K, Imao T, et al. Combination effect of anti-VEGFR-2 antibody with erlotinib on EGFR mutant non-small cell lung cancer [abstract]. Cancer Res. 2016;76(14 suppl):5198. http://dx.doi.org/10.1158/1538-7445.AM2016-5198

6. Naumov GN, Nilsson MB, Cascone T, et al. Combined vascular endothelial growth factor receptor and epidermal growth factor receptor (EGFR) blockade inhibits tumor growth in xenograft models of EGFR inhibitor resistance. Clin Cancer Res. 2009;15(10):3484-3494. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-2904

7. Herbst RS, Ansari R, Bustin F, et al. Efficacy of bevacizumab plus erlotinib versus erlotinib alone in advanced non-small-cell lung cancer after failure of standard first-line chemotherapy (BeTa): a double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2011;377(9780):1846-1854. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60545-X

8. Johnson BE, Kabbinavar F, Fehrenbacher L, et al. ATLAS: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIIB trial comparing bevacizumab therapy with or without erlotinib, after completion of chemotherapy, with bevacizumab for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2013;31(31):3926-3934. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.47.3983

9. Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014;15(11):1236-1244. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70381-X

Glossar

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group

EGFR = epidermal growth factor receptor, epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor

NSCLC = non-small cell lung cancer, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

PS = Performance-Status

TKI = Tyrosinkinase-Inhibitor

VEGF = vascular endothelial growth factor, vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor

VEGFR = vascular endothelial growth factor receptor, vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktorrezeptor

VEGFR-2 = vascular endothelial growth factor receptor 2, vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor 2

Datum der letzten Prüfung: 2019 M07 26

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