Cyramza® Ramucirumab

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Cyramza® (Ramucirumab): Rationale für die Dosis

Die Dosierungsschemata für Ramucirumab wurden so gewählt, dass eine minimale Konzentration des Medikaments von mehr als 18-20 μg/ml gewährleistet ist.

Begründung für die Auswahl der Dosis

Die Wahl der Ramucirumab-Dosis und der Dosierungsschemata wurde durch eine integrierte Beurteilung der Daten aus präklinischen und klinischen Studien beeinflusst. Eine Störung der Angiogenese, verbunden mit einer signifikanten Hemmung des Tumorwachstums, wurde mit DC101, einem monoklonalen Ratten-Antikörper, der auf den murinen VEGFR-2 abzielt, in mehreren in vivo-Modellen über einen Dosisbereich von ungefähr 4 bis 40 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen.

Die Bestimmung der Ramucirumab-Dosis erfolgte unter Berücksichtigung einer Reihe verschiedener Tumorindikationen (Krankheit und Therapielinie) sowie im Rahmen von verschiedenen antineoplastischen Kombinationstherapien. Es wurden verschiedene klinische Dosierungsstudien durchgeführt, um mögliche Ramucirumab-Therapien zu bewerten:

  • Wöchentliche Dosen von Ramucirumab von 2 mg bis 16 mg/kg Körpergewicht wurden in einer Phase-1-Studie untersucht (NCT00793975), wobei die MTD für die wöchentliche Dosierung mit 13 mg/kg Körpergewicht basierend auf 2 DLT angegeben wurde, die bei Patienten beobachtet wurden, die die wöchentliche Dosis von 16 mg/kg Körpergewicht erhielten: Grad-3-TVT und Grad-3-Hypertonie. Die pharmakokinetischen Ergebnisse aus dieser Studie legten nahe, dass Ramucirumab ein scheinbares nichtlineares PK-Profil zwischen 2 mg und 8 mg/kg Körpergewicht aufwies. Die PK-Profile schienen bei und über 8 mg/kg Körpergewicht linear zu sein, was auf eine Sättigung des zielvermittelten (VEGFR-2) Clearance-Signalweges hindeutet.

  • Zweiwöchentliche (6 bis 10 mg/kg Körpergewicht) und dreiwöchentliche (15 bis 20 mg/kg Körpergewicht) Dosierungen wurden in einer zusätzlichen Dosierungsstudie bewertet (NCT00786383). Bei der zweiwöchentlichen bzw. dreiwöchentlichen Dosierung wurde keine MTD identifiziert, und alle Dosierungen wurden gut vertragen. Die klinische Wirksamkeit wurde vorläufig in einer Reihe von Dosis/Zeitplan-Kohorten nachgewiesen.1,2 

Zugelassene Dosierungsschemata

Es wurden zwei Dosierungsschemata – 8 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen und 10 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen – ausgewählt, da sie mit PK-Profilen assoziiert waren, die auf eine Sättigung der Zielrezeptoren hingedeutet haben und mit minimalen Arzneimittelkonzentrationen (Talspiegel im Serum) im Zusammenhang standen, die jene von DC101 überstiegen, die in präklinischen Modellen mit Antitumor-Aktivität assoziiert waren (18–20 μg/ml). Die Wahl der zweiwöchentlichen bzw. dreiwöchentlichen Dosierung wurde hauptsächlich durch das Schema der Kombinationstherapien bestimmt.3

Ramucirumab 8 mg/kg Körpergewicht, alle 2 Wochen

Eine PK-Analyse der Dosis von 8 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen ergab einen mittleren Talspiegel im Serum von 115 μg/ml (Bereich: 18-205 μg/ml [n = 3]). Da mit dieser Dosis eine geeignete Grenze oberhalb der Zielkonzentration von 20 μg/ml Ramucirumab gegeben war, wurde in den Phase-III-Studien REGARD, RAINBOW und RAISE die Dosis von 8 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen zugrunde gelegt.1,4

Ramucirumab mit einer Dosis von 8 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen ist zugelassen für die Behandlung von

  • Magenkarzinom als Monotherapie oder in Kombination mit Paclitaxel sowie

  • CRC in Kombination mit FOLFIRI.4

Ramucirumab 10 mg/kg Körpergewicht, alle 3 Wochen

Ramucirumab 10 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen wurde gewählt, weil es in Phase-1-Studien mit minimalen Konzentrationen von über 18–20 μg/ml assoziiert war und weil diese Dosis wesentlich niedriger ist als die MTD (wöchentlich 13 mg/kg Körpergewicht). Die in der Phase-3-Studie REVEL verwendete Dosis betrug 10 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen.1,4

Ramucirumab mit einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen ist für die Behandlung von NSCLC in Kombination mit Docetaxel zugelassen.4

Dosisschemata in der Studie

Exploratorische Expositions-Wirksamkeits-Analysen der Studien REGARD, RAINBOW und REVEL zeigten, dass eine Erhöhung der Exposition mit einer Verbesserung der Wirksamkeit sowohl hinsichtlich des OS als auch des PFS einherging. 

Derzeit werden in zwei Phase-2-Studien drei neue Dosierungen bzw. Dosisschemata, nämlich

  • 6 mg/kg Körpergewicht einmal wöchentlich,

  • 12 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen und

  • 8 mg/kg Körpergewicht an Tagen 1 und 8 alle 3 Wochen

bewertet, um die PK, Sicherheit und Wirksamkeit von alternativen Ramucirumab-Dosisschemata für die Behandlung von Patienten mit Magenkarzinom zu untersuchen (NCT02514551 und NCT02443883).1,2

Unter Verwendung ähnlicher Kriterien sowie unter Berücksichtigung der Dosis, die in entsprechenden Zweitlinienstudien verwendet wurde, wurden alternative Dosierungsschemata auch in laufenden Phase-3-Studien zur Erstlinienbehandlung von Magenkarzinom und NSCLC ausgewählt:

  • RAINFALL (Erstlinienbehandlung für Magenkarzinom): 8 mg/kg Körpergewicht an Tagen 1 und 8 alle 3 Wochen (NCT02314117)

  • RELAY (Erstlinienbehandlung für NSCLC): 10 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen (NCT02411448).1,2

Referenzen

1. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2. US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov website. https://www.clinicaltrials.gov. Published February 29, 2000. Accessed 30 October, 2017.

3. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

4. Cyramza [Fachinformation]. Eli Lilly Niederlande B.V., Niederlande.

Glossar

Cmin = minimum concentration (minimale Konzentration)

CRC = colorectal cancer (Kolorektales Karzinom)

DC101 = Antikörper zum murinen vaskulären Endothelial-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2

DLT = dose-limiting toxicity (dosislimitierende Toxizität)

FOLFIRI = Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil

IV = intravenös

MTD = maximum tolerated dose (maximal tolerierte Dosis)

NSCLC = non-small cell lung cancer (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom)

OS = overall survival (Gesamtüberleben)

PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben)

PK = pharmakokinetisch, Pharmakokinetik

VEGFR-2 = vascular endothelial growth factor receptor 2 (Vaskulärer Endothelial-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2)

Datum der letzten Prüfung: 2017 M10 24

Fragen Sie Lilly

Rufen Sie uns an

(montags bis freitags von 8.30 Uhr bis 16.30 Uhr)
Medizinische Information
06172-273-2222
Feedback
(08 00) 5 45 59 77
Ihre Meinung ist uns wichtig. Wir freuen uns auf Ihre Wünsche, Anregungen oder auch Kritik.

Weitere Kontaktmöglichkeiten

Ask us a question Live Chat montags bis freitags von 8.30 Uhr bis 16.30 Uhr

Kontaktformular