Cyramza® (Ramucirumab): Patienten mit vorheriger Bevacizumab Therapie in REVEL

Studiendesign

Die REVEL Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie in Patienten mit pathologisch bestätigtem, plattenepithelialem oder nicht-plattenepithelialen, NSCLC (Stadium IV), die während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie einen Tumorprogress erlitten. Eine vorherige Behandlung mit Bevacizumab und vorherige Erhaltungstherapie war erlaubt und alle Patienten hatten einen ECOG PS von 0 oder 1. Patienten wurden in einem 1:1 Verhältnis randomisiert (stratifiziert nach Geschlecht, Region, PS und vorherige Erhaltungstherapie) und wurden mit Ramucirumab (10mg/kg alle 3 Wochen) plus Docetaxel (75mg/m2 alle 3 Wochen) (n=628) oder Placebo plus Docetaxel (75mg/m2 alle 3 Wochen) (n=625) behandelt bis zum Tumorprogress, nicht-akzeptabler Toxizität, Absetzen des Medikamentes oder Tod.¹

In der REVEL Studie hatten 14% der Patienten (n=88) im Ramucirumab plus Docetaxel Arm und 15% der Patienten (n=92) im Placebo Arm eine Vortherapie mit Bevacizumab erhalten.¹

Protokoll-Anforderungen in Verbindung mit vorangegangener Bevacizumab Therapie

Patienten die eine Vortherapie mit Bevacizumab als Erstlinien- oder Erhaltungstherapie erhalten hatten, konnten an der Studie teilnehmen. Die letzte Bevacizumab Dosis musste mindestens 28 Tage vor dem Zeitpunkt der Randomisierung eingenommen worden sein.¹

Wirksamkeit

Tabelle 1. Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben in Abhängigkeit einer vorherigen Bevacizumab Therapie zeigt das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben in der REVEL Studie in Abhängigkeit einer vorherigen Becacizumab Therapie.

Tabelle 1. Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben in Abhängigkeit einer vorherigen Bevacizumab Therapie²

	RAM + DOC (n=88)	PBO + DOC (n=92)	RAM + DOC (n=540)	PBO + DOC (n=533)
	Vortherapie mit Bevacizumab		keine Vortherapie mit Bevacizumab
Mittelwert OS, mo (95% CI)	10.81 (6.83-13.63)	9.00 (5.32-12.45)	10.35 (9.49-11.24)	9.17 (8.44-10.18)
HR (95% CI)	0.92 (0.64-1.31); p=NS		0.84 (0.73-0.97); p=.016
p-Werte der Interaktionena	NS
Mittelwert PFS, mo (95% CI)	4.53 (3.12-5.68)	2.83 (2.30-4.17)	4.50 (4.17-5.39)	3.06 (2.79-4.01)
HR (95% CI)	0.83 (0.61-1.13; p=NS		0.77 (0.68-0.87); p<.001
Interaction p valuea	NS

Abkürzungen: DOC = Docetaxel; HR = hazard ratio, Risikoquotient; mo = Monate; NS = nicht Signifikant; OS = overall survival, Gesamtüberleben; PBO = Placebo; PFS = progression-free survival, progressionsfreies Überleben; RAM = Ramucirumab. 

^a P-Wert für die Interaktion aus einem Modell mit Arm, Subgruppenvariable und Arm x Subgruppen-Interaktionsterm.

Objektive Ansprechrate

Die objektive Ansprechrate (ORR) in der REVEL Studie in Abhängigkeit einer Vortherapie mit Bevacizumab ist in Tabelle 2. Objektive Ansprechrate in der REVEL Studie in Abhängigkeit einer Vortherapie mit Bevacizumab zusammengefasst. Die Dauer des Ansprechens wurde in dieser Subgruppe nicht berechnet. 

Tabelle 2. Objektive Ansprechrate in der REVEL Studie in Abhängigkeit einer Vortherapie mit Bevacizumab²

	RAM + DOC (n=88)	PBO + DOC (n=92)	RAM + DOC (n=540)	PBO + DOC (n=533)
	Vortherapie mit Bevacizumab		keine Vortherapie mit Bevacizumab
Objektive Ansprechratea (95% CI)	12.5 (6.4-21.3); p=NSb	16.3 (9.4-25.5)	24.6 (21.1-28.5); p<.001	13.1 (10.4-16.3)
Komplette Remission, n (%)	0	0	3 (0.6)	2 (0.4)
Partielle Remission, n (%)	11 (12.5)	15 (16.3)	130 (24.1)	68 (12.8)

Abkürzungen: DOC = Docetaxel; NS = nicht Signifikant; PBO = Placebo; RAM = Ramucirumab. 

^a Objektive Ansprechrate (komplette Remission + partielle Remission) wurde nach der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1. ausgewertet.

^b P-Wert für die Interaktion aus einem Modell mit Arm, Subgruppenvariable und Arm x Subgruppen-Interaktionsterm.

Sicherheit

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im Bezug auf das unerwünschte Nebenwirkungsprofil zwischen den Behandlungsarmen in Abhängigkeit einer Vortherapie mit Bevacizumab beobachtet.² Während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse die in mindestens 20% der Patienten im Ramucirumab plus Docetaxel Arm (zusammengefasst in Abhängigkeit einer Vortherapie mit Bevakizumab) aufgetreten sind werden in Tabelle 3. Während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse in ≥20% der Patienten, welche Ramucirumab plus Docetaxel in Abhängigkeit einer Vortherapie mit Bevacizumab erhalten hatten (Sicherheitspopulation).   dargestellt. 

Tabelle 3. Während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse in ≥20% der Patienten, welche Ramucirumab plus Docetaxel in Abhängigkeit einer Vortherapie mit Bevacizumab erhalten hatten (Sicherheitspopulation).²  

Bevorzugter Begriff des unerwünschten Ereignisses, % der Patienten	RAM + DOC (n=89)	PBO + DOC (n=91)	RAM + DOC (n=538)	PBO + DOC (n=527)
	Vortherapie mit Bevacizumab		keine Vortherapie mit Bevacizumab
Fatiguea	60.7	50.5	53.7	49.9
Neutropeniea	55.1	50.5	55.0	45.2
Neuropathiea	20.2	26.4	23.6	19.4
Leukopeniea	20.2	25.3	21.6	17.8
Anämiea	20.2	24.2	21.0	28.8
Diarrhoe	37.1	29.7	30.9	27.3
Übelkeit	31.5	36.3	26.2	26.0
vermindeter Appetit	34.8	33.0	28.1	23.5
Alopezie	20.2	23.1	26.8	25.6
Stomatitis	28.1	13.2	22.5	12.9
Dyspnoe	14.6	22.0	23.2	24.5
Husten	19.1	16.5	21.6	21.4
Epistaxis	24.7	16.5	17.5	4.7
mukosale Entzündung	24.7	8.8	14.7	6.6
Periphere Ödeme	20.2	16.5	15.6	7.2
Obstipation	20.2	20.9	15.4	16.9
Pyrexie	21.3	6.6	15.8	14.0

Abkürzungen: DOC = Docetaxel; PBO = Placebo; RAM = Ramucirumab.

^a Konsolidierter Begriff, basierend auf dem Medical Dictionary for Regulatory Activities version 16.1.

Grad ≥3 TEAEs, die in Patienten mit einer Vortherapie mit Bevacizumab mit höherer Inzidenz (≥5%) im Ramucirumab plus Docetaxel Arm als im Placebo plus Docetaxel Arm beobachtet wurden sind: 

• Febrile Neutropenie (13 Patienten [14.6%] vs 7 Patienten [7.7%])

• Mukosale Entzündung (5 Patienten [5.6%] vs 0 Patienten [0%]), und

• Hypertonie (7 Patienten [7.9%] vs 1 Patient [1.1%]).²

Grad ≥3 TEAEs die in Patienten ohne Vortherapie mit Be vacizumab mit höherer Inzidenz (≥5%) im Ramucirumab plus Docetaxel Arm als im Placebo plus Docetaxel Arm beobachtet wurden sind: 

• Neutropenie (262 Patienten [48.7%] vs 205 Patienten [38.9%]) und

• Febrile Neutropenie (87 Patienten [16.2%] vs 55 Patienten [10.4%]).²

Referenzen

1. Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet. 2014;384(9944):665-673. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60845-X

2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

Glossar

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group

NSCLC = non-small cell lung cancer, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

ORR = overall response rate, objektive Ansprechrate

OS = overall survival, Gesamtüberleben

PFS = progression-free survival, progressionsfreies Überleben

PS = performance status

TEAE = treatment-emergent adverse event, während der Behandlung aufgetretenes, unerwünschtes Ereignis