Cyramza® (Ramucirumab): KRAS Status in der RAISE Studie

Informationen aus der Fachinformation

Ramucirumab ist in Kombination mit FOLFIRI (Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil) indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem metastasierten Kolorektalkarzinom (mKRK) mit Tumorprogress während oder nach vorausgegangener Therapie mit Bevacizumab, Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin.¹

Studiendesign

Die RAISE Studie war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte Phase-3-Studie mit FOLFIRI und Ramucirumab vs FOLFIRI und Placebo in der Zweitlinientherapie bei Patienten mit mKRK mit Tumorprogress nach vorausgegangener Kombinationstherapie mit Bevacizumab, Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin. Patienten wurde in einem 1:1 Verhältnis randomisiert (stratizifiert nach Region, KRAS Mutationsstatus und Zeit bis zum Tumorprogress nach dem Beginn der Erstlinientherapie) und erhielten IV Infusionen von entweder FOLFIRI plus Ramucirumab 8mg/kg (n=536) oder FOLFIRI plus Placebo (n=536) einmal alle zwei Wochen.²

Der KRAS Mutationsstatus (WT vs Mutant) jedes Patienten musste vor der Randomisierung bekannt sein, allerdings konnten Patienten unabhängig vom KRAS Mutationsstatus teilnehmen.² Die Studie war nicht darauf ausgerichtet, Unterschiede zwischen Subgruppen zu identifizieren, allerdings wurde eine präspezifizierte Datenanalyse durchgeführt um festzustellen, ob der KRAS Mutationsstatus einen Effekt auf die Wirksamkeit der Ramucirumab Behandlung hat. Patienten wurde in zwei Subgruppen unterteilt: KRAS WT (n=530) und KRAS Mutant (n=542).³

Wirksamkeit

Die Wirksamkeitsergebnisse in Abhängigkeit des KRAS Mutationsstatus sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1. Wirksamkeitsergebnisse in Abhängigkeit des KRAS Mutationsstatus³

Wirksamkeitsergebnisa	FOLFIRI + Ramucirumab (n=267)	FOLFIRI + Placebo (n=275)	FOLFIRI + Ramucirumab (n=269)	FOLFIRI + Placebo (n=261)
	KRAS Wildtyp		KRAS Mutant
mittleres OS, Monate (95% CI)	14.4 (12.7-16.1)	11.9 (10.8-13.3)	12.7 (11.6-14.0)	11.3 (10.6-12.9)
HR (95% CI); p-Wertb	0.82 (0.67-1.0); .049		0.89 (0.73-1.09); nicht signifikant
Interaktions p-Wert	nicht signifikant
mittleres PFS, Monate (95% CI)	5.7 (5.5-6.2)	4.7 (4.2-5.6)	5.6 (5.1-6.8)	4.3 (4.1-5.4)
HR (95% CI); p-Wertb	0.77 (0.65-0.92); .004		0.84 (0.70-1.00); nicht signifikant
Interaktions p-Wert	nicht signifikant

Abkürzungen: FOLFIRI = Irinotecan, Folinsäure, and 5-Fluorouracil; HR = hazard ratio, Risikoquotient; OS = overall survival, Gesamtüberleben; PFS = progression-free survival, progressionsfreies Überleben.

^a Die Studie war nicht zur Subgruppenanalyse ausgerichtet.

^b nicht-stratifzierte Analyse.

Als Therapie nach Abbruch der Studienmedikation war die Anti-EGFR Therapie gleichmäßig zwischen den Behandlungsarmen unter den KRAS Wildtyp Patienten (Ramucirumab plus FOLFIRI: 132 Patienten [49.4%; FOLFIRI plus placebo: 145 Patienten [52.7%]) verteilt.⁴

Sicherheit

TEAEs aller Grade die bei mindestens 20% aller Patienten in jedem Behandlungsarm, in Abhängigkeit des KRAS Status aufgetreten sind, sind in Tabelle 2 zusammengefasst. 

Tabelle 2. TEAEs aller Grade in ≥20% der Patienten in den Behandlungsarmen in Abhängigkeit von KRAS Status⁵

Bevorzugter Begriff	KRAS WT (n=263) n (%)	KRAS Mutant (n=266) n (%)	KRAS WT (n=269) n (%)	KRAS Mutant (n=259) n (%)
	FOLFIRI + Ramucirumab		FOLFIRI + Placebo
Neutropeniea	155 (58.9)b	156 (58.6)b	131 (48.7)	110 (42.5)
Müdigkeit	144 (54.8)	161 (60.5)b	143 (53.2)	132 (51.0)
Diarrhoe	155 (58.9)b	161 (60.5)	132 (49.1)	139 (53.7)
Hypertonie	64 (24.3)b	72 (27.1)b	18 (6.7)	27 (10.4)
Stomatitis	85 (32.3)b	78 (29.3)	45 (16.7)	65 (25.1)
Unterleibschmerzena	66 (25.1)	74 (27.8)	70 (26.0)	69 (26.6)
Thrombozytopeniea	75 (28.5)b	75 (28.2)b	39 (14.5)	33 (12.7)
Erbrechen	80 (30.4)	74 (27.8)	71 (26.4)	73 (28.2)
Übelkeit	125 (47.5)	137 (51.5)	128 (47.6)	143 (55.2)
Verminderter Appetit	95 (36.1)	103 (38.7)b	80 (29.7)	64 (24.7)
Anemiea	38 (14.4)	48 (18.0)	48 (17.8)	62 (23.9)
Obstipation	64 (24.3)	87 (32.7)	56 (20.8)	64 (24.7)
Periphere Ödeme	51 (19.4)b	57 (21.4)b	25 (9.3)	23 (8.9)
Epistaxis	81 (30.8)b	96 (36.1)b	36 (13.4)	43 (16.6)
Alopezie	70 (26.6)	85 (32.0)	86 (32.0)	79 (30.5)

Abbreviations: FOLFIRI = irinotecan, folinic acid, and 5-fluorouracil; KRAS = Kirsten rat sarcoma viral oncogene; TEAE = treatment-emergent adverse event; WT = wild-type.

^a konsolidierter Begriff

^b p<0.05 Vergleich zwischen den Behandlungsarmen nach Fisher's exaktem Test.

Grad ≥3 TEAEs (nach NCI-CTCAE v4.0 gradiert) die in mindestens 5% der Patienten in den Behandlungsarmen in Abhängigkeit von KRAS Status berichtet wurden sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3. Grad ≥3 TEAEs in ≥5% der Patienten in den Behandlungsarmen in Abhängigkeit von KRAS Status⁵

Preferred Term	KRAS WT (n=263) n (%)	KRAS Mutant (n=266) n (%)	KRAS WT (n=269) n (%)	KRAS Mutant (n=259) n (%)
	FOLFIRI + Ramucirumab		FOLFIRI + Placebo
Neutropeniea	96 (36.5)b	107 (40.2)b	65 (24.2)	58 (22.4)
Fatigue	30 (11.4)	31 (11.7)b	24 (8.9)	17 (6.6)
Diarrhoe	28 (10.6)	29 (10.9)	26 (9.7)	25 (9.7)
Hypertonie	25 (9.5)b	32 (12.0)b	5 (1.9)	10 (3.9)
Stomatitis	13 (4.9)	7 (2.6)	7 (2.6)	5 (1.9)
Unterleibsschmerzena	8 (3.0)	10 (3.8)	11 (4.1)	8 (3.1)
Thrombozytopeniea	10 (3.8)b	6 (2.3)	2 (0.7)	2 (0.8)
Erbrechen	6 (2.3)	9 (3.4)	6 (2.2)	7 (2.7)
Übelkeit	7 (2.7)	6 (2.3)	4 (1.5)	10 (3.9)
Verringerter Appetit	6 (2.3)	7 (2.6)	6 (2.2)	4 (1.5)
Anemiea	2 (0.8)b	6 (2.3)	13 (4.8)	6 (2.3)

Abkürzungen: FOLFIRI = Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil; TEAEs = treatment-emergent adverse events, während der Behandlung auftretendes, unerwünschtes Ereignis; WT = Wildtyp

^a Konsolidierter Begriff.

^b p < 0.05 zwischen den Behandlungsgruppen, verglichen nach Fisher's exaktem Test.

Referenzen

1. Cyramza [Fachinformation]. Eli Lilly Niederlande B.V., Niederlande.

2. Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL, et al. Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16(5):499-508. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)70127-0

3. Obermannová R, Van Cutsem E, Yoshino T, et al. Subgroup analysis in RAISE: a randomized, double-blind phase 3 study of irinotecan, folinic acid, and 5-fluorouracil (FOLFIRI) plus ramucirumab or placebo in patients with metastatic colorectal carcinoma progression. Ann Oncol. 2016;27(11):2082-2090. http://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdw402. Accompanied by supplementary appendix available at: http://annonc.oxfordjournals.org/content/suppl/2016/08/28/mdw402.DC1/mdw402supp_table5.docx.

4. Obermannová R, Van Cutsem E, Yoshino T, et al. Subgroup analysis in RAISE: a randomized, double-blind phase 3 study of irinotecan, folinic acid, and 5-fluorouracil (FOLFIRI) plus ramucirumab or placebo in patients with metastatic colorectal carcinoma progression. Ann Oncol. 2016;27(11):2082-2090. http://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdw402

5. Van Cutsem E, Obermannová R, Bodoky G, et al. Subgroup analysis by KRAS status in RAISE: a randomized, double-blind phase III study of irinotecan, folinic acid, and 5-fluorouracil (FOLFIRI) plus ramucirumab or placebo in patients with metastatic colorectal carcinoma progression during or following first-line combination therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine [abstract and poster]. Eur J Cancer. 2015;51 (suppl 3):S365. http://dx.doi.org/10.1016/S0959-8049(16)31030-9

Glossar

CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events

FOLFIRI = Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil 

IV = Intravenös

mKRK = metastasiertes Kolorektalkarzinom

NCI = National Cancer Institute

OS = overall survival, Gesamtüberleben

TEAE = treatment-emergent adverse event, während der Behandlung aufgetretenes, unerwünschtes Ereignis

v = version

WT = Wildtyp