Cyramza® Ramucirumab

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Cyramza® (Ramucirumab): Einsatz nach Immunchemo-Vortherapie beim mNSCLC

Basierend auf den verfügbaren Auswertungen prospektiver Studien lässt sich schlussfolgern, dass die Ergebnisse zum Einsatz von Cyramza + Docetaxel nach Immunchemo-Vortherapie beim mNSCLC mindestens die entsprechenden Resultate der REVEL Studie erreichen.



Informationen laut Fachinformation

Die Zulassung der Kombination aus Ramucirumab und Docetaxel für das NSCLC lautet [1]:

Cyramza ist in Kombination mit Docetaxel indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit Tumorprogress nach platinhaltiger Chemotherapie.“

Detaillierte Informationen

Die Voraussetzung für den Einsatz von Ramucirumab + Docetaxel ist demnach, dass zuvor eine platinhaltige Chemotherapie verabreicht wurde, unabhängig davon, ob es sich bei dabei um eine Dublette oder eine Triplette handelt. In der Zulassungsstudie REVEL war die Anwendung von Dreifachkombinationen in der Erstlinie erlaubt. So erhielten 15 % der Patienten im Ramucirumab-Arm eine Bevacizumab-haltige Triplette als Vortherapie [2].

Tripletten aus platinhaltiger Chemotherapie und Pembrolizumab gehören inzwischen zum Erstlinien-Standard beim NSCLC. In der Folge dieser Adaption der Therapiealgorithmen war zu beobachten, dass sich die Kombination von Ramucirumab + Docetaxel als einer der Standards in der Zweitlinie etabliert hat.

Dies hat gute Gründe. In der Therapieplanung erscheint es sinnvoll, auf eine hocheffektive Erstlinientherapie, die dem Patienten das Potential für einen maximalen Benefit bietet, auch eine möglichst effektive Zweitlinientherapie folgen zu lassen. Die Ergebnisse der Chemomonotherapien in der Zweitlinie sind ausbaufähig. Hier liegt es nahe, durch die Kombination mit Ramucirumab die Wirksamkeit der Chemotherapie-Komponente noch zu verbessern.


Durch die Kombination von Ramucirumab und Docetaxel wurde in der REVEL Studie (Ramucirumab + Docetaxel in der Zweitlinie des mNSCLC) ein signifikant verbessertes Gesamtüberleben, ein signifikant verbessertes PFS und eine signifikant verbesserte ORR erzielt. So konnte die Responserate von 14 auf 23 % gesteigert werden [2]. Die Kombinationstherapie war unabhängig von der Tumorhistologie, d.h. sowohl beim Nichtplattenepithel als auch beim Plattenepithel, effektiv [2].


Da die REVEL Studie in der Zeit vor der Immuntherapie-Ära durchgeführt wurde, gibt es diesbezüglich zwar umfassend Daten zu Patienten, die eine Erstlinien-Chemotherapie erhalten haben, aber es fehlen Daten für Patienten mit einer Immunchemo-Vortherapie.

Da sich die Kombination von Ramucirumab + Docetaxel in diesem setting, wie erwähnt, als einer der Standards in der Zweitlinie etabliert hat, erhalten wir zu diesem Thema zahlreiche Anfragen.


Es stellt sich also die Frage, ob die Therapie mit Ramucirumab + Docetaxel bei Patienten, bei denen eine Immuntherapiekomponente in der Vortherapie enthalten war, genauso sicher und effektiv ist, wie für Patienten, die eine reine platinhaltige Chemotherapie als Vortherapie erhalten hatten.


Folgende Informationen und Daten wurden dazu bislang veröffentlicht:


DGHO Leitlinie: In den Leitlinien der DGHO wird die Kombination von Ramucirumab (Cyramza®) + Docetaxel als Option für Patienten mit metastasiertem NSCLC nach dem Versagen einer platinhaltigen Immunchemotherapie beschrieben [3].


ESMO Leitlinie: Eine analoge Empfehlung für den Einsatz von Ramucirumab (Cyramza®) + Docetaxel nach Immun- und platinhaltiger Chemotherapie in der Erstlinie wurde vom ESMO in seiner aktuellen Leitlinie ausgesprochen. Der Einsatz von Ramucirumab + Docetaxel wurde in diesem setting mit „IB“ empfohlen [4].


Shiono et al. publizierten im Jahr 2019 eine Analyse zu 20 NSCLC-Patienten, die in der Zeit von Februar 2016 bis Dezember 2017 Nivolumab und nach Progress Ramucirumab (Cyramza®) + Docetaxel erhalten hatten [5].


Sie berichteten von einem partiellen Ansprechen (PR) bei 60 % der Patienten. Bei 30 % der Patienten wurde ein Stable Disease (SD) beobachtet, was zu einer DCR von 90 % führte. Beachtenswert sind diese Resultate insbesondere deshalb, weil diese Patienten die Kombination aus Ramucirumab (Cyramza®) und Docetaxel fast ausschließlich in der Drittlinie (also nach Nivolumab in der Zweitlinie) erhalten hatten. Shiono et al. vermuteten einen synergistischen Effekt, der bei dieser Therapiesequenz eine Rolle spielen könnte und zu diesen sehr guten Ergebnissen führte, die über den Ergebnissen der REVEL Studie liegen. Bei den ≥Grad 3 Nebenwirkungen wurden Neutropenien (3 Patienten) am häufigsten berichtet.


Yoshimura et al. beschrieben eine Untersuchung an 135 NSCLC-Patienten in 11 Kliniken und veröffentlichten ihre Ergebnisse ebenfalls im Jahr 2019 [6]. Sie untersuchten in ihrer retrospektiven Analyse die Frage, ob der PD-L1 Status einen Einfluss auf die Effektivität der Therapie mit Ramucirumab (Cyramza®) + Docetaxel hat. Im Weiteren untersuchten sie, welchen Einfluss eine Immunchemo-Vortherapie auf die Ergebnisse der Behandlung mit der Kombination aus Ramucirumab + Docetaxel haben könnte.


Sie beobachteten in ihrer Untersuchung keinen signifikanten Einfluss des PD-L1 Status auf die Wirksamkeit der Therapie mit Ramucirumab + Docetaxel. D.h. dass auch Patienten mit einem niedrigen oder negativen PD-L1 Status in gleicher Weise von der Therapie mit Ramucirumab profitieren, wie Patienten mit einem hohen PD-L1 Wert.


Darüber hinaus berichteten Sie, dass eine Immuntherapiehaltige Vortherapie offenbar einen unabhängigen prognostischen Faktor für ein verlängertes PFS durch eine Behandlung mit Ramucirumab + Docetaxel darstellt (HR: 0.59; 95% CI: 0.35–0.98, P=0.041). In diesem Kontext werden die weiter oben beschriebenen Aussagen von Shiono et al. unterstützt.


Clarke et al. veröffentlichten ihre Arbeit auf dem ASCO 2019 [7]. Sie stützen sich in Ihrer Studie auf Daten aus der FLATIRON Datenbank. FLATIRON HEALTH ist ein US-Dienstleistungsunternehmen im Gesundheitswesen und ist unter anderem in der Analytik und Aufbereitung von Daten aus der klinischen Routine (Real-world evidence) für die Krebsforschung tätig. Hier arbeiten sie mit 265 Krebskliniken und sechs großen akademischen Forschungszentren in den USA zusammen.


In dieser retrospektiven Studie wurden Daten von 172 Patienten aus der FLATIRON-Datenbank, die Ramucirumab + Docetaxel in einem Zweit- oder Drittliniensetting erhielten eingeschlossen. Diese Patienten hatten als Erst- oder Zweitlinientherapie (jeweils vor Ramucirumab + Docetaxel) entweder eine platinhaltige Immunchemotherapie oder eine reine Chemotherapie erhalten. Ziel der Auswertung war es, die mit Ramucirumab + Docetaxel erzielten Ergebnisse in Abhängigkeit von der Vortherapie zu vergleichen um eventuelle Einflüsse einer Immunchemo-Vortherapie identifizieren zu können.




Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengefasst:


Tabelle 1, modifiziert nach Clarke et al. 2019


ALL
N=172

Ram+Doce Post-Other N=79

Ram+Doce Post-Immun N=93

P-Value


Real-world Tumor Response %

CR

1

3

0

0,04

PR

21

18

24

SD

36

34

38

PD

35

40

31







Real-world Best Response %

CR

1,7

3,8

0

<0,01

PR

34,3

26,6

40,9

SD

32,6

24,0

39,8

PD

31,4

45,6

19,4






Real world ORR %

36,0

30,4

40,9

0,21

Real world DCR %

68,6

54,4

80,7

< 0,01



Beschrieben wurden sowohl die Resultate für die Response als auch für die Best Response der Patienten. Zusammenfassend lässt sich anhand der Analyse festhalten, dass das Ansprechen der Patienten unter Ramucirumab + Docetaxel nach einer vorangegangenen Immun-chemotherapie höher liegt als nach einer vorangegangenen Chemotherapie. Die Unterschiede sind markant und erreichen sogar die statistische Signifikanz. Hinweisen möchten wir an dieser Stelle insbesondere auf das partielle Ansprechen (Best Response) unter Ramucirumab + Docetaxel nach vorangegangener Immunchemotherapie welches 40 % erreicht, während der analoge Wert in der Vergleichsgruppe lediglich bei 26,6 % liegt. Gleiches gilt für die DCR (80,7 vs. 54,4 %).


In einer weiteren analog durchgeführten Analyse fokussierten ebenfalls Clarke et al. auf Patienten, die Ramucirumab + Docetaxel in der Zweitlinie und eine Immunchemotherapie in der Erstlinie erhalten hatten [8]. Die real-world ORR dieser Population (15 Patienten) lag bei 37,5 % und die DCR bei 75 %.


Insgesamt erschienen die Ergebnisse der von Clarke et al. auf dem ASCO 2019 vorgestellten Analysen konsistent mit den weiter vorne bereits beschrieben Beobachtungen von Shiono et al. und von Yoshimura et al. zu sein.


Zusammenfassend möchten wir festhalten, dass bislang keine umfassenden Daten aus großen prospektiven Studien zum Einsatz von Ramucirumab + Docetaxel nach Immunchemo-Vortherapie beim mNSCLC veröffentlicht wurden. Allerdings existieren mehrere retrospektive Analysen zu dieser Fragestellung. Mit allen bekannten Einschränkungen retrospektiver Analysen zeigen die Resultate dieser Auswertungen doch eine beachtliche Konsistenz. Basierend auf den bislang verfügbaren Auswertungen lässt sich schlussfolgern, dass die erhaltenen Ergebnisse mindestens die entsprechenden Resultate aus der REVEL Studie erreichen. Tatsächlich scheint es darüber hinaus möglich, dass die mit Ramucirumab + Docetaxel nach Immunchemo-Vortherapie erzielten Resultate noch über den Ergebnissen einer reinen platinhaltigen Chemotherapie als Vortherapie liegen könnten. Teilweise wurde von den Autoren ein synergistischer Effekt vermutet, der aus dieser Therapiesequenz (Ramucirumab + Docetaxel nach Immunchemo-Vortherapie) resultiert. Hier bedarf es aber weiterer Untersuchungen.


Wir hoffen, Ihnen mit dieser Darstellung der verfügbaren Daten geholfen zu haben.

Für die Beantwortung weiterer Fragen stehen wir gerne zur Verfügung



Referenzen:

  1. Cyramza [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

  2. DGHO Onkopedia Leitlinie Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC), Stand Oktober 2019

  3. ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Metastatic non-small cell lung cancer, originally published in 2018 – Ann Oncol (2018) 29 (suppl 4): iv192–iv237, Updated version published 18 September 2019 by the ESMO Guidelines Committee

  4. Garon EB et al., Lancet 2014;384:665-73

  5. Shiono A et al., Thoracic Cancer 2019 Apr;10(4):775-781

  6. Yoshimura A ei al., Transl Lung Cancer Res 2019;8(4):450-460

  7. Clarke JM et al., JCO 2019 37 No 5 suppl e20725

  8. Clarke JM et al., JCO 2019 37 No 5 suppl e20727



Datum der letzten Prüfung: 08. November 2019


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