Cyramza® (Ramucirumab): Dosisreduktion in REACH-2

Studiendesign

In einer globalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde Ramucirumab plus BSC mit Placebo plus BSC bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC (hepatozellulärem Karzinom) und erhöhtem AFP-Wert (Alpha-Fetoprotein) bei Baseline nach Erstlinientherapie mit Sorafenib verglichen.¹

Die Patienten wurden wie folgt stratifiziert:

• nach geografischer Region (Amerika, Europa, Israel sowie Australien im Vergleich zu Asien [außer Japan] und im Vergleich zu Japan)

• nach ECOG PS bei Baseline (0 bzw. 1) sowie

• nach makrovaskulärer Infiltration (ja oder nein)¹

Die Patienten erhielten randomisiert (2:1) Ramucirumab 8 mg/kg plus BSC (n = 197) oder Placebo plus BSC (n = 95) alle 14 Tage bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität oder bis die Abbruchkriterien erfüllt waren.¹ 

Dosisanpassungen

Dosisreduktionen traten in den Behandlungsarmen in niedrigem und ähnlichem Umfang auf. Dosisanpassungen von Ramucirumab und Placebo wurden gemäß Protokoll nach AEs festgelegt und enthielten Dosisreduktionen, Auslassen einer Dosis und Dosisverzögerungen. Sämtliche Dosisreduktionen waren unabhängig von der Studienmedikation nur aufgrund von AEs zulässig. Der häufigste Grund für Dosisverzögerungen in beiden Behandlungsarmen waren zeitliche Konflikte (d. h. Feiertage oder verwaltungstechnische Gründe), die für 8,6 % der Patienten im Ramucirumab-Arm und für 4,2 % der Patienten im Placebo-Arm gemeldet wurden. Der häufigste Grund für Dosisauslassungen in beiden Behandlungsarmen war „Sonstiges“, was für 6,6 % der Patienten im Ramucirumab-Arm und für 10,5 % der Patienten im Placebo-Arm gemeldet wurde. Dosisanpassungen sind zusammenfassend dargestellt in Tabelle 1. Zusammenfassung der Dosisanpassungen in der Sicherheitspopulation .

Tabelle 1. Zusammenfassung der Dosisanpassungen in der Sicherheitspopulation²

	RAM + BSC n = 197 n (%)	PBO + BSC n = 95 n (%)
Patienten mit mindestens einer Dosisanpassung	84 (42,6)	26 (27,4)
Patienten mit Dosisreduktionen	9 (4,6)	2 (2,1)
1 Dosisreduktion	7 (3,6)	2 (2,1)
2 Dosisreduktionen	2 (1,0)	0
Patienten mit Dosisverzögerungena	29 (14,7)	7 (7,4)
1 Dosisverzögerung	19 (9,6)	6 (6,3)
2 Dosisverzögerungen	4 (2,0)	1 (1,1)
≥ 3 Dosisverzögerungen	6 (3,0)	0
Patienten mit Dosisauslassungenb	70 (35,5)	20 (21,1)
1 Dosisauslassung	43 (21,8)	17 (17,9)
2 Dosisauslassungen	17 (8,6)	3 (3,2)
≥ 3 Dosisauslassungen	10 (5,1)	0

Abkürzungen: BSC = beste unterstützende Therapiemaßnahme (best supportive care); eCRF = elektronisches Fallberichtsformular (electronic case report form); PBO = Placebo; RAM = Ramucirumab. 

^a Die Dosisverzögerung wurde als „verzögerte Dosis“ im eCRF mit einer Dosisverzögerung von ≤ 11 Tagen abgeleitet.

^b Die ausgelassene Dosis wurde als „nicht verabreichte Dosis“ oder „verzögerte Dosis“ im eCRF mit einer Dosisverzögerung von > 11 Tagen abgeleitet. 

Unerwünschte Ereignisse, die zu Dosisanpassungen führten

Die Gesamtinzidenz von AEs, die zu einer Dosisanpassung führten, war im Ramucirumab-Arm höher als im Placebo-Arm (34,0 % vs. 12,6 %). Dosisanpassungen für AEs beinhalteten

• Dosisreduktion von Ramucirumab/Placebo: Ramucirumab-Arm 4,6 % vs. Placebo-Arm 2,1 %

• Dosisverzögerung von Ramucirumab/Placebo: Ramucirumab-Arm 6,1 % vs. Placebo-Arm 3,2 % und 

• Dosisauslassung von Ramucirumab/Placebo: Ramucirumab-Arm 28,9 % vs. Placebo-Arm 10,5 %.²

Unerwünschte Ereignisse, die als Grund für Dosisanpassungen berichtet wurden, sind zusammenfassend dargestellt in Tabelle 2. Unerwünschte Ereignisse, die bei ≥ 2 Patienten im Ramucirumab-Arm in der Sicherheitspopulationals Gründe für die Dosisanpassung genannt wurden .

Tabelle 2. Unerwünschte Ereignisse, die bei ≥ 2 Patienten im Ramucirumab-Arm in der Sicherheitspopulationals Gründe für die Dosisanpassung genannt wurden²

MedDRA bevorzugter Begriff	RAM + BSC n = 197 n (%)	PBO + BSC n = 95 n (%)
Patienten mit einer Dosisanpassung aufgrund von AEs (alle Grade)	67 (34,0)	12 (12,6)
AEs, die zu einer Dosisreduktion führten	9 (4,6)	2 (2,1)
Proteinurie	3 (1,5)	0
Neutrophilenzahl vermindert	2 (1,0)	0
AEs, die zu einer Dosisverzögerung führtena	12 (6,1)	3 (3,2)
Hypertonie	3 (1,5)	1 (1,1)
Proteinurie	2 (1,0)	0
AEs, die zu einer Dosisauslassung führtenb	57 (28,9)	10 (10,5)
Hypertonie	9 (4,6)	0
Proteinurie	7 (3,6)	0
Neutrophilenzahl vermindert	4 (2,0)	0
Thrombozytenzahl vermindert	4 (2,0)	1 (1,1)
Bilirubin im Blut erhöht	3 (1,5)	0
Hyponatriämie	3 (1,5)	0
Erhöhte Aspartataminotransferase	2 (1,0)	0
Asthenie	2 (1,0)	0
Neutropenie	2 (1,0)	0

Abkürzungen: AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event); BSC = beste unterstützende Therapiemaßnahme (best supportive care); eCRF = elektronisches Fallberichtsformular (electronic case report form); MedDRA = Medizinisches Wörterbuch der Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary of Regulatory Activities) PBO = Placebo; RAM = Ramucirumab   

^a Die Dosisverzögerung wurde als „verzögerte Dosis“ im eCRF mit einer Dosisverzögerung von ≤ 11 Tagen abgeleitet.

^b Die ausgelassene Dosis wurde als „nicht verabreichte Dosis“ oder „verzögerte Dosis“ im eCRF mit einer Dosisverzögerung von >11 Tagen abgeleitet.

Referenzen

1. Zhu AX, Kang YK, Yen CJ, et al. REACH-2: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and elevated baseline alpha-fetoprotein (AFP) following first-line sorafenib. Presented as an oral presentation at: 54th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO); June 1-5, 2018; Chicago, IL. Abstract #4003. https://meetinglibrary.asco.org/record/159169/abstract

2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

Glossar

AE = unerwünschtes Ereignis

AFP = Alpha-Fetoprotein

BSC = beste unterstützende Therapiemaßnahme (best supportive care)

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group

HCC = hepatozelluläres Karzinom (hepatocellular carcinoma)

PS = Performance-Status (performance status)