Cyramza® Ramucirumab

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Cyramza® (Ramucirumab): Design der RELAY-Studie

Die RELAY-Studie war eine globale, multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Studie Phase 1b/3.

Studiendesign

Die RELAY-Studie bestand aus drei Teilen.

  • Teil A (Phase 1b) war eine einarmige Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und empfohlenen Anfangsdosis der Kombination Ramucirumab plus Erlotinib für Teil B.1-3

  • Der Einschluss für Teil B (Phase 3) begann nach Beendigung der DLT und Wahl der Dosis für Phase 3.1-3

  • Teil C (exploratorische Kohorte) wird derzeit bei ostasiatischen Patienten durchgeführt und untersucht Ramucirumab plus Gefitinib, und nach Progress Ramucirumab plus Osimertinib bei T790-Mutation-positiven Patienten.1,3,4

Abbildung 1 fasst das Design der RELAY-Studie zusammen. Weitere Details zum Studiendesign der einzelnen Studienteile werden in den nachfolgenden Abschnitten beschrieben.

Abbildung 1. RELAY-Studiendesign: Teil A, B und C1,3,4

Abkürzungen: ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; EGFR = epidermal growth factor receptor, epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor; NSCLC = non-small cell lung cancer, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; PFS = progression-free survival, progressionsfreies Überleben; PS = Performance-Status; Q2W = alle 2 Wochen; TKI = Tyrosinkinase-Inhibitor.

Teil A

Studiendesign

Die RELAY-Studie (Teil A) war eine offene, einarmige Studie Phase 1b bei Patienten mit zuvor unbehandeltem, EGFR-Mutation-positivem, metastasiertem NSCLC. Das geplante Einschluss-Ziel für Teil A war 12 Patienten (6 Patienten aus Japan und 6 Patienten aus Nordamerika und Europa). Alle Patienten wiesen eine EGFR-Mutation mit  Exon 19 Deletion oder Exon 21 L858R und einen ECOG PS von 0 oder 1 auf. Die Patienten erhielten Erlotinib (150 mg/Tag) plus Ramucirumab (10 mg/kg alle 2 Wochen) bis zum Progress oder inakzeptablen Toxizität. Sicherheit und Verträglichkeit wurden ausgewertet anhand der DLT während der ersten 2 Zyklen (etwa 28 Tage). Einer der 12 auswertbaren Patienten berichtete eine DLT Grad 3 (erhöhte ALT). Unerwartete Toxizitäten wurden nicht beobachtet und die Anfangsdosis Ramucirumab 10 mg/kg alle 2 Wochen wurde für den Phase 3 Teil der Studie empfohlen. Teil A bestätigte die Sicherheit und Verträglichkeit von Ramucirumab in der Dosis 10 mg/kg alle 2 Wochen bei Anwendung in Kombination mit Erlotinib 150 mg/Tag.1,3

Dosislimitierende Toxizität war definiert als

  • Grad ≥ 3

    • Thrombozytopenie

    • febrile Neutropenie

    • nicht-hämorrhagische Toxizität ausgenommen Elektrolytabweichung oder

    • Hautausschlag

  • Grad 4

    • Anämie

    • Neutropenie länger als 7 Tage anhaltend

    • Hypertonie oder

    • erhöhtes Protein im Urin ≥ 3 g in 24 Stunden oder

  • refraktäre Hypertonie.1 

Endpunktparameter

Primärer Endpunkt in Teil A war die Sicherheit und Verträglichkeit der für Teil B empfohlenen Ramucirumab-Dosis.1 

Teil B

Studiendesign

Die RELAY-Studie (Teil B) war eine globale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie Phase 3 bei Patienten (N = 449) mit zuvor unbehandeltem, EGFR-Mutation-positivem, metastasiertem NSCLC. Alle Patienten wiesen eine EGFR-Mutation mit Exon 19 Deletion oder Exon 21 L858R und einen ECOG PS von 0 oder 1 auf. Die Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 1:1 (mit Stratifizierung nach Geschlecht, Region, EGFR-Mutationstyp und EGFR-Testmethode) auf Erlotinib (150 mg/Tag) plus Ramucirumab (10 mg/kg alle 2 Wochen; n = 224) oder Placebo (10 mg/kg alle 2 Wochen; n = 225) bis zum Progress oder inakzeptablen Toxizität.2

Patienten waren von der Teilnahme ausgeschlossen bei

  • vorausgegangener Therapie für NSCLC Stadium IV

  • bekannter EGFR-T790-Mutation

  • klinisch aktiver ILD

  • CNS-Metastasen

  • unkontrollierter Hypertonie

  • starker Hämoptyse

  • signifikanter Blutungsstörung

  • Hinweis auf intratumorale Kavitation oder Einbeziehung großer Blutgefäße

  • ATE in den 6 Monaten vor Einschluss

  • klinisch relevante CHF (New York Heart Association Klasse II-IV) oder

  • signifikante ophthalmologische Abweichungen der Augenoberfläche.1,2

Endpunktparameter

Der primäre Endpunkt der RELAY-Studie (Teil B) war das

  • PFS (durch den Prüfarzt beurteilt).2

Zu den sekundären Endpunkten gehörten

  • OS

  • ORR (beurteilt unter Verwendung von RECIST v1.1)

  • DCR

  • DOR

  • Sicherheit (beurteilt unter Verwendung von CTCAE v4.0)

  • PK und Immunogenität von Ramucirumab und

  • von Patienten berichtete Endpunkte (beurteilt unter Verwendung von LCSS und EQ-5D-5L).2

Zu den prä-spezifizierten exploratorischen Auswertungen gehörten

  • PFS2 (durch den Prüfarzt beurteilt) und

  • Auswertung von Biomarkern.2

Teil C

Studiendesign

Die RELAY-Studie (Teil C) wird derzeit durchgeführt, es ist ein offener, einarmiger exploratorischer Teil der RELAY-Studie mit 2 Phasen. Das geplante Einschluss-Ziel für Teil C ist 80 Patienten aus Ostasien. Teil C besteht aus 2 Phasen zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ramucirumab in Kombination mit

  • Gefitinib bei Therapie-naiven Patienten mit EGFR-Mutation-positivem, metastasiertem NSCLC (Phase 1) und

  • Osimertinib bei Patienten mit T790M-positivem, metastasiertem NSCLC mit Progress unter Ramucirumab plus Gefitinib (Phase 2).4

In Phase 1 werden die Patienten Gefitinib (250 mg/Tag) plus Ramucirumab (10 mg/kg alle 2 Wochen) erhalten bis zum Progress oder inakzeptablen Toxizität. In Phase 2 werden T790M-positive Patienten Osimertinib (80 mg/Tag) plus Ramucirumab (10 mg/kg alle 2 Wochen) erhalten bis zum Progress oder inakzeptablen Toxizität.1,3,4

Endpunktparameter

Der primäre Endpunkt für Teil C ist

  • 1-Jahr PFS.4

Zu den sekundären Endpunkten gehören

  • PFS und

  • PFS2.4

Zu den exploratorischen Zielen von Teil C gehört die Auswertung von

  • Wirksamkeit und Sicherheit von Ramucirumab bei Anwendung in Kombination mit

    • Gefitinib bei zuvor unbehandelten Patienten mit EGFR-Mutation-positivem, metastasiertem NSCLC oder

    • Osimertinib bei Patienten mit T790M-positivem, metastasiertem NSCLC und Progress unter Ramucirumab plus Gefitinib in dieser Studie

  • PK und Immunogenität von Ramucirumab und 

  • von Patienten berichtete Endpunkte (beurteilt unter Verwendung von LCSS und EQ-5D-5L).4

Referenzen

1. Garon EB, Reck M, Paz-Ares L, et al. Treatment rationale and study design for the RELAY study: A multicenter, randomized, double-blind study of erlotinib with ramucirumab or placebo in patients With epidermal growth factor receptor mutation-positive metastatic non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer. 2017;18(1):96-99. https://doi.org/10.1016/j.cllc.2016.05.023

2. Nakagawa K, Garon EB, Seto T, et al. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(12):1655-1669. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30634-5

3. Reck M, Garon EB, Paz-Ares L, et al. Randomized, double-blind phase Ib/III study of erlotinib with ramucirumab or placebo in previously untreated EGFR-mutant metastatic non-small-cell lung cancer (RELAY): phase Ib results. Clin Lung Cancer. 2018;19(3):213-220. https://doi.org/10.1016/j.cllc.2017.11.003

4. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

Glossar

ALT = Alanin-Aminotransferase 

ATE = arterielles thromboembolisches Ereignis

CHF = congestive heart failure, kongestive Herzinsuffizienz

CNS = central nervous system, zentrales Nervensystem

CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events

DCR = disease control rate, Krankheitskontrollrate

DLT = dose-limiting toxicity, dosislimitierende Toxizität

DOR = duration of response, Dauer des Ansprechens

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group

EGFR = epidermal growth factor receptor, epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor

EQ-5D-5L = EuroQoL five-dimension, five-level health status questionnaire

ILD = interstitial lung disease, interstitielle Lungenerkrankung

LCSS = Lung Cancer Symptom Scale

NSCLC = non-small cell lung cancer, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

ORR = objective response rate, objektive Ansprechrate

OS = overall survival, Gesamtüberleben

PFS = progression-free survival, progressionsfreies Überleben

PFS2 = PFS from randomization to progression (or death) on second-line systemic therapy, PFS von der Randomisierung bis zum Progress (oder Tod) unter systemischer Zweitlinientherapie 

PK = Pharmakokinetik

PS = Performance-Status

RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

Datum der letzten Prüfung: 2019 M07 24

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