Cyramza® Ramucirumab

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Cyramza® (Ramucirumab): BRAF-Status in RAISE

In der RAISE-Studie von Cyramza (Ramucirumab) hatten 41 Patienten BRAF-mutierte Tumore.

Studiendesign

Bei der RAISE-Studie handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie zur Bewertung von FOLFIRI und Ramucirumab im Vergleich zu FOLFIRI und Placebo in der Zweitlinienbehandlung von Patienten mit mKRK und einem Tumorprogress während oder nach einer Erstlinien-Kombinationstherapie mit Bevacizumab, Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin. Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 1:1 (stratifiziert nach geografischer Region, KRAS-Mutationsstatus und Zeit bis zum Tumorprogress seit Beginn der Erstlinien-Therapie) i.v. Infusionen von entweder FOLFIRI plus Ramucirumab 8 mg/kg Körpergewicht (n = 536) oder FOLFIRI plus Placebo (n = 536) einmal alle 2 Wochen.1

BRAF-Analyse

Methoden

Die Gewinnung von Plasma und Tumorgewebe war obligatorisch, und es wurden Analysen durchgeführt, um die Korrelationen der einzelnen Marker-Ausgangswerte mit den klinischen Ergebnissen zu bewerten. Der KRAS-Mutationsstatus wurde vor der Randomisierung bestimmt, und die Patienten wurden in eine von drei Kategorien eingeteilt:

  • BRAF-mutant,

  • KRAS/NRAS-mutant oder

  • BRAF/KRAS/NRAS-Wildtyp.2

Kaplan-Meier- und Cox-Regressions-Analysen wurden verwendet, um das OS und PFS in den RAS- und RAF-Untergruppen zu bewerten. Ein Stamm-Blatt-Diagramm der Zeiträume bis zum Eintreten der Ereignisse wurde verwendet, um die Beziehungen von OS und PFS zu VEGF-D-Untergruppen bei RAF-mutierten Patienten zu bewerten.2

Tabelle 1.  Patientendemographie und Baseline-Charakteristika bei RAISE-Patienten nach Untergruppen2

Charakteristikum, % der Patienten

RAM + FOLFIRI 
(n = 20)

PBO + FOLFIRI
(n = 21)

RAM + FOLFIRI
(n = 285) 

PBO + FOLFIRI
(n = 294)

RAM + FOLFIRI
(n = 149)

PBO + FOLFIRI
(n = 143)

RAF-mutant

RAS-mutant

Wildtyp

Altersgruppe

65 Jahre

30

48

45

38

39

44

70 Jahre

20

29

23

24

18

23

Männer

60

57

53

55

55

71

Geografische Region

Japan/Ostasien

10

5

19

15

22

22

Andere Länder

90

95

81

85

78

78

Ethnische Zugehörigkeit

Schwarz

0

5

3

3

3

1

Weiß

80

81

77

80

72

72

Sonstige

20

10

20

16

23

26

Fehlt

0

5

0

1

1

1

ECOG PS

0

65 

52

50

50

54

50

1

30

48

50

50

46

50

Fehlt

5

0

0

<1

0

0

Zeit bis zum Progress nach Erstlinienbehandlung

<6 Monate

35

52

22

22

27

26

6 Monate

65

48

78

78

73

74

KRAS-Statusa

Mutant

0

0

94

89

0

0

Wildtyp

100

100

6

11

100

100

Kolorektaltumorseitigkeit

Links

35

29

62

60

74

76

Rechts

55

67

33

34

19

19

Fehlt

10

5

4

7

7

6

Plasma-VEGF-D-Spiegelb 

Hoch

65

67

50

45

53

58

Niedrig

25

14

34

34

29

31

Fehlt

10

19

16

21

18

11

Baseline-CEA-Spiegel

>10 μg/ml

65

43

68

67

60

68

10 μg/ml

35

52

27

27

30

27

200 μg/ml

15

10

22

22

15

18

<200 μg/ml

85

86

73

72

75

76

Fehlt

0

5

5

6

10

6

Abkürzungen: CEA = carcinoembryonales Antigen; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; FOLFIRI = 5-Fluororuracil, Leucovorin und Irinotecan; PBO = Placebo; PS = Performance-Status; RAM = Ramucirumab; VEGF-D = vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor D 

a Bestimmt vor der Randomisierung

b Grenzwert = 115 pg/ml

Ergebnisse

Wirksamkeit

Die Ergebnisse der Wirksamkeit bei RAISE-Patienten nach Untergruppen werden in Tabelle 2.  Überlebensergebnisse bei RAISE-Patienten nach Untergruppe dargestellt.

Tabelle 2.  Überlebensergebnisse bei RAISE-Patienten nach Untergruppe2

Ergebnis  

RAM + FOLFIRI 
(n = 20)

PBO + FOLFIRI
(n = 21)

RAM + FOLFIRI
(n = 285) 

PBO + FOLFIRI
(n = 294)

RAM + FOLFIRI
(n = 149)

PBO + FOLFIRI
(n = 143)

BRAF-mutant 

KRAS/NRAS-mutant

BRAF/KRAS/NRAS-Wildtyp

Mittleres OS, Monate

9,0 

4,2

12,9

11,5

16,2

15,5

HR (95-%-KI)

0,54 (0,25–1,13)

0,86 (0,71–1,04) 

 0,86 (0,64–1,14) 

Mittleres PFS, Monate

5,7

2,7

5,7

4,3

5,7

5,7

HR (95-%-KI)

0,55 (0,28–1,08)

0,81 (0,68–0,97)

0,78 (0,61–1,00)

Abkürzungen: FOLFIRI = 5-Fluororuracil, Leucovorin und Irinotecan; HR = Hazard Ratio; OS = Gesamtüberleben; PBO = Placebo; PFS = progressionsfreies Überleben; RAM = Ramucirumab

Bei den 41 Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren

  • war die Ramucirumab-Behandlungswirkung gegenüber Placebo stärker (OS HR 0,54) als in den anderen Untergruppen:

    • RAS-mutant: OS HR 0,86 und

    • RAS/RAF-Wildtyp: OS HR 0,86.

  • Die Stamm-Blatt-Diagramme der Zeiträume bis zum Eintreten der Ereignisse für OS und PFS nach VEGF-D-Untergruppe ergaben, dass der Nutzen von Ramucirumab bei Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren offenbar nicht durch den VEGF-D-Spiegel beeinflusst wird.

Diese Ergebnisse sind aufgrund der geringen Stichprobengröße mit Vorsicht zu interpretieren.2

Sicherheit

Die unerwünschten Ereignisse wurden nicht nach BRAF-Mutationsstatus aufgeschlüsselt. TEAE aller Grade, die bei ≥20 % der Patienten in mindestens einem Behandlungsarm auftraten, und TEAE mit Grad ≥3 werden in Tabelle 3. TEAE aller Grade, die bei ≥20 % der Patienten in mindestens einem Behandlungsarm auftraten, und TEAE Grad ≥3 dargestellt. Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse mit Grad ≥3 werden in Tabelle 4. Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse mit Grad ≥3 dargestellt.

Tabelle 3. TEAE aller Grade, die bei ≥20 % der Patienten in mindestens einem Behandlungsarm auftraten, und TEAE Grad ≥31,3

Unerwünschtes Ereignis nach NCI-CTC

Alle Grade

Grad ≥3

FOLFIRI + Ramucirumab
(N = 529)

FOLFIRI + Placebo
(N = 528)

FOLFIRI + Ramucirumab
(N = 529)

FOLFIRI + Placebo
(N = 528)

n

%

n

%

n

%

n

%

Neutropenieab

311

58,8

241

45,6

203

38,4

123

23,3

Anämieb

86

16,3

110

20,8

8

1,5

19

3,6

Thrombozytopenieb

150

28,4

72

13,6

16

3,0

4

0,8

Abdominalschmerzb

140

26,5

139

26,3

18

3,4

19

3,6

Alopezie

155

29,3

165

31,3

N/Z

N/Z

N/Z

N/Z

Blutungsereignisse

232

43,9

120

22,7

13

2,5

9

1,7

Obstipation

151

28,5

120

22,7

5

0,9

8

1,5

Verminderter Appetit

198

37,4

144

27,3

13

2,5

10

1,9

Diarrhoe

316

59,7

271

51,3

57

10,8

51

9,7

Epistaxis

177

33,5

79

15,0

0

0

0

0

Ermüdungb

305

57,7

275

52,1

61

11,5

41

7,8

Hypertonieb

138

26,1

45

8,5

59

11,2

15

2,8

Übelkeit

262

49,5

271

51,3

13

2,5

14

2,7

Peripheres Ödem

108

20,4

48

9,1

1

0,2

0

0

Stomatitis

163

30,8

110

20,8

20

3,8

12

2,3

Erbrechen

154

29,1

144

27,3

15

2,8

13

2,5

Abkürzungen: FOLFIRI = Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil; MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities (Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung); N/Z = nicht zutreffend; NCI-CTC = Common Terminology Criteria des National Cancer Institute; TEAE = während der Therapie aufgetretene unerwünschte Ereignisse

a Die Rate febriler Neutropenien jeden Grades betrug in der Gruppe mit Ramucirumab + FOLFIRI 4 % und in der Gruppe mit FOLFIRI + Placebo 3 %.

b Aus synonymen MedDRA-Vorzugsbegriffen zusammengefasste Kategorie oder Gruppierung unerwünschter Ereignisse von besonderem Interesse

Tabelle 4. Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse mit Grad ≥31,3

Unerwünschtes Ereignis nach NCI-CTC

FOLFIRI + Ramucirumab
(N = 529)

FOLFIRI + Placebo
(N = 528)

n

%

n

%

Arteriell thromboembolischa

4

0,8

6

1,1

Blutungsereignisa

13

2,5

9

1,7

Kongestives Herzversagena

4

0,8

3

0,6

GI Blutunga

10

1,9

6

1,1

GI Perforationa

9

1,7

3

0,6

Hypertoniea

59

11,2

15

2,8

Reaktion im Zusammenhang mit der Infusiona

4

0,8

2

0,4

Leberverletzung oder Leberversagen

26

4,9

21

4,0

Proteinuriea

16

3,0

1

0,2

Nierenversagena

7

1,3

5

0,9

Venöse thromboembolische Ereignissea

22

4,2

11

2,1

Abkürzungen: FOLFIR = Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil; GI = gastrointestinal; MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities (Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung); NCI-CTC = Common Terminology Criteria des National Cancer Institute

a Aus synonymen MedDRA-Vorzugsbegriffen zusammengefasste Kategorie oder Gruppierung unerwünschter Ereignisse von besonderem Interesse

Referenzen

1. Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL, et al. Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16(5):499-508. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)70127-0

2. Yoshino T, Obermannova R, Bodoky G, et al. Are BRAF-mutated metastatic colorectal cancer tumors more responsive to VEGFR-2 blockage? Analysis of patient outcomes by RAS/RAF mutation status in the RAISE study, a global, randomized, double-blind, phase III study. Poster presented at: 2018 Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO-GI); January 18-20, 2018; San Francisco, CA.

3. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

Glossar

FOLFIRI = Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil

HR = Hazard Ratio

i.v. = intravenös

KRAS = Kirsten-Ratten-Sarkom-Virus 

mKRK = metastasiertes kolorektales Karzinom

OS = Gesamtüberleben (overall survival)

PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival)

TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event)

VEGF-D = Vaskulärer Endothelial-Wachstumsfaktor-D (vascular endothelial growth factor-D)

Datum der letzten Prüfung: 2018 M01 18

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