Cyramza® (Ramucirumab): BRAF-Status in RAISE

Studiendesign

Bei der RAISE-Studie handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie zur Bewertung von FOLFIRI und Ramucirumab im Vergleich zu FOLFIRI und Placebo in der Zweitlinienbehandlung von Patienten mit mKRK und einem Tumorprogress während oder nach einer Erstlinien-Kombinationstherapie mit Bevacizumab, Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin. Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 1:1 (stratifiziert nach geografischer Region, KRAS-Mutationsstatus und Zeit bis zum Tumorprogress seit Beginn der Erstlinien-Therapie) i.v. Infusionen von entweder FOLFIRI plus Ramucirumab 8 mg/kg Körpergewicht (n = 536) oder FOLFIRI plus Placebo (n = 536) einmal alle 2 Wochen.¹

BRAF-Analyse

Methoden

Die Gewinnung von Plasma und Tumorgewebe war obligatorisch, und es wurden Analysen durchgeführt, um die Korrelationen der einzelnen Marker-Ausgangswerte mit den klinischen Ergebnissen zu bewerten. Der KRAS-Mutationsstatus wurde vor der Randomisierung bestimmt, und die Patienten wurden in eine von drei Kategorien eingeteilt:

• BRAF-mutant,

• KRAS/NRAS-mutant oder

• BRAF/KRAS/NRAS-Wildtyp.²

Kaplan-Meier- und Cox-Regressions-Analysen wurden verwendet, um das OS und PFS in den RAS- und RAF-Untergruppen zu bewerten. Ein Stamm-Blatt-Diagramm der Zeiträume bis zum Eintreten der Ereignisse wurde verwendet, um die Beziehungen von OS und PFS zu VEGF-D-Untergruppen bei RAF-mutierten Patienten zu bewerten.²

Tabelle 1. B Patientendemographie und Baseline-Charakteristika bei RAISE-Patienten nach Untergruppen²

Charakteristikum, % der Patienten	RAM + FOLFIRI  (n = 20)	PBO + FOLFIRI (n = 21)		RAM + FOLFIRI (n = 285)	PBO + FOLFIRI (n = 294)		RAM + FOLFIRI (n = 149)	PBO + FOLFIRI (n = 143)
	BRAF-mutanta		RAS-mutant			Wildtyp
Altersgruppe
≥65 Jahre	30	48		45	38		39	44
≥70 Jahre	20	29		23	24		18	23
Männer	60	57		53	55		55	71
Geografische Region
Japan/Ostasien	10	5		19	15		22	22
Andere Länder	90	95		81	85		78	78
Ethnische Zugehörigkeit
Schwarz	0	5		3	3		3	1
Weiß	80	81		77	80		72	72
Sonstige	20	10		20	16		23	26
Fehlt	0	5		0	1		1	1
ECOG PS
0	65	52		50	50		54	50
1	30	48		50	50		46	50
Fehlt	5	0		0	<1		0	0
Zeit bis zum Progress nach Erstlinienbehandlung
<6 Monate	35	52		22	22		27	26
≥6 Monate	65	48		78	78		73	74
Kolorektaltumorseitigkeit
Links	35	29		62	60		74	76
Rechts	55	67		33	34		19	19
Fehlt	10	5		4	7		7	6
Plasma-VEGF-D-Spiegelb
Hoch	65	67		50	45		53	58
Niedrig	25	14		34	34		29	31
Fehlt	10	19		16	21		18	11
Baseline-CEA-Spiegel
>10 μg/ml	65	43		68	67		60	68
≤10 μg/ml	35	52		27	27		30	27
≥200 μg/ml	15	10		22	22		15	18
<200 μg/ml	85	86		73	72		75	76
Fehlt	0	5		5	6		10	6

Abkürzungen: CEA = carcinoembryonales Antigen; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; FOLFIRI = 5-Fluororuracil, Leucovorin und Irinotecan; PBO = Placebo; PS = Performance-Status; RAM = Ramucirumab; VEGF-D = vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor D 

^a Ein einziger Patient wies sowohl RAS als auch BRAF Mutationen auf. Dieser Patient wurde nur in der BRAF Mutations-Subgruppe dieser Tabelle, aller Zusammenfassungen und Analysen gezählt.

^b Grenzwert = 115 pg/ml

Ergebnisse

Wirksamkeit

Die Ergebnisse der Wirksamkeit bei RAISE-Patienten nach Untergruppen werden in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2.  Überlebensergebnisse bei RAISE-Patienten nach Untergruppe²

Ergebnis	RAM + FOLFIRI  (n = 20)	PBO + FOLFIRI (n = 21)		RAM + FOLFIRI (n = 285)	PBO + FOLFIRI (n = 294)		RAM + FOLFIRI (n = 149)	PBO + FOLFIRI (n = 143)
	BRAF-mutant		RAS-mutant			BRAF/RAS-Wildtyp
Mittleres OS, Monate	9,0	4,2		12,9	11,5		16,2	15,5
HR (95-%-KI)a	0,54 (0,25–1,13)		0,86 (0,71–1,04)			0,86 (0,64–1,14)
Mittleres PFS, Monate	5,7	2,7		5,7	4,3		5,7	5,7
HR (95-%-KI)a	0,55 (0,28–1,08)		0,81 (0,68–0,97)			0,78 (0,61–1,00)

Abkürzungen: FOLFIRI = 5-Fluororuracil, Leucovorin und Irinotecan; HR = Hazard Ratio; OS = Gesamtüberleben; PBO = Placebo; PFS = progressionsfreies Überleben; RAM = Ramucirumab

^a HRs und 95% CI wurden basierend auf einem unstratifizierten Cox Modell, welches an Kovarianten (Stratifizierungsfaktoren) angepasst war, geschätzt.

Bei den 41 Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren

• war die Ramucirumab-Behandlungswirkung gegenüber Placebo stärker (OS HR 0,54) als in den anderen Untergruppen:

  • RAS-mutant: OS HR 0,86 und

  • RAS/RAF-Wildtyp: OS HR 0,86.

• Die Stamm-Blatt-Diagramme der Zeiträume bis zum Eintreten der Ereignisse für OS und PFS nach VEGF-D-Untergruppe ergaben, dass der Nutzen von Ramucirumab bei Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren offenbar nicht durch den VEGF-D-Spiegel beeinflusst wird.

Diese Ergebnisse sind aufgrund der geringen Stichprobengröße mit Vorsicht zu interpretieren.²

Sicherheit

Die unerwünschten Ereignisse wurden nicht nach BRAF-Mutationsstatus aufgeschlüsselt. TEAE aller Grade, die bei ≥20 % der Patienten in mindestens einem Behandlungsarm auftraten, und TEAE mit Grad ≥3 werden in Tabelle 3 dargestellt. Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse mit Grad ≥3 werden in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 3. TEAE aller Grade, die bei ≥20 % der Patienten in mindestens einem Behandlungsarm auftraten, und TEAE Grad ≥3^1,3

Unerwünschtes Ereignis nach NCI-CTC	Alle Grade	Grad ≥3
	FOLFIRI + Ramucirumab (N = 529)	FOLFIRI + Placebo (N = 528)	FOLFIRI + Ramucirumab (N = 529)	FOLFIRI + Placebo (N = 528)
	n	%	n	%	n	%	n	%
Neutropenieab	311	58,8	241	45,6	203	38,4	123	23,3
Anämieb	86	16,3	110	20,8	8	1,5	19	3,6
Thrombozytopenieb	150	28,4	72	13,6	16	3,0	4	0,8
Abdominalschmerzb	140	26,5	139	26,3	18	3,4	19	3,6
Alopezie	155	29,3	165	31,3	N/Z	N/Z	N/Z	N/Z
Blutungsereignisse	232	43,9	120	22,7	13	2,5	9	1,7
Obstipation	151	28,5	120	22,7	5	0,9	8	1,5
Verminderter Appetit	198	37,4	144	27,3	13	2,5	10	1,9
Diarrhoe	316	59,7	271	51,3	57	10,8	51	9,7
Epistaxis	177	33,5	79	15,0	0	0	0	0
Ermüdungb	305	57,7	275	52,1	61	11,5	41	7,8
Hypertonieb	138	26,1	45	8,5	59	11,2	15	2,8
Übelkeit	262	49,5	271	51,3	13	2,5	14	2,7
Peripheres Ödem	108	20,4	48	9,1	1	0,2	0	0
Stomatitis	163	30,8	110	20,8	20	3,8	12	2,3
Erbrechen	154	29,1	144	27,3	15	2,8	13	2,5

Abkürzungen: FOLFIRI = Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil; MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities (Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung); N/Z = nicht zutreffend; NCI-CTC = Common Terminology Criteria des National Cancer Institute; TEAE = während der Therapie aufgetretene unerwünschte Ereignisse

^a Die Rate febriler Neutropenien jeden Grades betrug in der Gruppe mit Ramucirumab + FOLFIRI 4 % und in der Gruppe mit FOLFIRI + Placebo 3 %.

^b Aus synonymen MedDRA-Vorzugsbegriffen zusammengefasste Kategorie oder Gruppierung unerwünschter Ereignisse von besonderem Interesse

Tabelle 4. Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse mit Grad ≥3^1,3

Unerwünschtes Ereignis nach NCI-CTC	FOLFIRI + Ramucirumab (N = 529)	FOLFIRI + Placebo (N = 528)
	n	%	n	%
Arteriell thromboembolischa	4	0,8	6	1,1
Blutungsereignisa	13	2,5	9	1,7
Kongestives Herzversagena	4	0,8	3	0,6
GI Blutunga	10	1,9	6	1,1
GI Perforationa	9	1,7	3	0,6
Hypertoniea	59	11,2	15	2,8
Reaktion im Zusammenhang mit der Infusiona	4	0,8	2	0,4
Leberverletzung oder Leberversagen	26	4,9	21	4,0
Proteinuriea	16	3,0	1	0,2
Nierenversagena	7	1,3	5	0,9
Venöse thromboembolische Ereignissea	22	4,2	11	2,1

Abkürzungen: FOLFIR = Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil; GI = gastrointestinal; MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities (Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung); NCI-CTC = Common Terminology Criteria des National Cancer Institute

^a Aus synonymen MedDRA-Vorzugsbegriffen zusammengefasste Kategorie oder Gruppierung unerwünschter Ereignisse von besonderem Interesse

Referenzen

1. Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL, et al. Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16(5):499-508. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)70127-0

2. Yoshino T, Obermannova R, Bodoky G, et al. Are BRAF-mutated metastatic colorectal cancer tumors more responsive to VEGFR-2 blockage? Analysis of patient outcomes by RAS/RAF mutation status in the RAISE study, a global, randomized, double-blind, phase III study. Poster presented at: 2018 Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO-GI); January 18-20, 2018; San Francisco, CA.

3. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

Glossar

FOLFIRI = Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil

HR = Hazard Ratio

i.v. = intravenös

KRAS = Kirsten-Ratten-Sarkom-Virus 

mKRK = metastasiertes kolorektales Karzinom

OS = Gesamtüberleben (overall survival)

PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival)

TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event)

VEGF-D = Vaskulärer Endothelial-Wachstumsfaktor-D (vascular endothelial growth factor-D)