Cyramza® Ramucirumab

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Cyramza® (Ramucirumab): Biomarker beim Magenkarzinom

Es wurde noch kein Biomarker für die Bestimmung der am besten geeigneten Patienten für eine Cyramza (Ramucirumab)-Therapie identifiziert.

Biomarker-Analysen bei Magenkarzinom

REGARD-Studie

Studiendesign

Die REGARD-Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie bei Patienten mit einem metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Adenokarzinom des Magens oder des GEJ mit einem ECOG-PS von 0 oder 1, die zuvor mit einer Fluoropyrimidin- oder einer Platin-haltigen Kombinationstherapie behandelt worden waren. Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 (stratifiziert nach Gewichtsverlust, geografischer Region und Sitz des Primärtumors) entweder Ramucirumab (8 mg/kg alle 2 Wochen) plus BSC (n = 238) oder Placebo (alle 2 Wochen) plus BSC (n = 117) bis zu Tumorprogress, inakzeptabler Toxizität, Abbruch oder Tod.1

Biomarker-Analyse

Basierend auf den positiven Wirksamkeitsergebnissen der Monotherapie bot die REGARD-Studie eine geeignete klinische Datenbank für die Untersuchung potentieller Biomarker-Kandidaten für die Korrelation mit OS und PFS, einschließlich

  • Tumor-Biomarker

    • HER2

    • VEGFR-2 und

  • Serum-Biomarker

    • VEGF-C

    • VEGF-D

    • sVEGFR-1 und

    • sVEGFR-32

Die explorative Analyse potentieller Biomarker-Kandidaten in Tumorbiopsien und im Serum ergab keine signifikanten prädiktiven Marker für die Wirksamkeit von Ramucirumab.2

RAINBOW-Studie

Studiendesign

Die RAINBOW-Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie bei Patienten mit einem metastasierten oder lokal fortgeschrittenen, inoperablen Adenokarzinom des Magens oder des GEJ nach Tumorprogress während oder innerhalb von 4 Monaten nach der letzten Dosis einer Erstlinien-Kombinationschemotherapie mit Platin plus Fluoropyrimidin mit oder ohne ein Anthrazyklin und einem ECOG-PS von 0 oder 1. Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 1:1 (stratifiziert nach geografischer Region, Messbarkeit der Erkrankung und Zeit bis zur Progression seit Beginn der Erstlinientherapie) entweder Ramucirumab (8 mg/kg an den Tagen 1 und 15) plus Paclitaxel (80 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15) (n = 330) oder Placebo (Tage 1 und 15) plus Paclitaxel (80 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15) (n = 335) jeweils in einem 28-Tage-Zyklus bis zu Tumorprogress, inakzeptabler Toxizität, Abbruch oder Tod.3

Biomarker-Analyse

Studiendesign und Probennahme

Zur Beurteilung des Zusammenhangs zwischen den Biomarkern und der Wirksamkeit von Ramucirumab wurden den Patienten zu folgenden Zeitpunkten Plasmaproben entnommen:

  • bei Baseline,

  • vor der 4. Infusion,

  • vor der 7. Infusion und

  • bei der Nachbeobachtungsvisite nach 30 Tagen.4

Diese Plasmaproben wurden einem Assay unterzogen unter Verwendung von

  • Intertek-Assays (Bewertung von 24 Markern aus 380 Proben; 57 % der Patienten in der Studie) und

  • LDA-Plattform (Auswertung von 5 Markern aus 257 Proben; 39 % der Patienten in der Studie).4

Intertek-Assays wurden verwendet, um ANG-1, ANG-2, bFGF, lösliches c-KIT, CRP, E-Selectin, HGF, ICAM-1, ICAM-3, IL-4, IL-8, IL-12, sNRP-1, P-Selectin, PDGF-A, P1GF, SAA, SDF-1a, Thrombomodulin, VCAM-1, VEGF-C, VEGF-D, sVEGFR-1 und sVEGFR-2 zu bewerten. Von Lilly entwickelte Assays wurden verwendet, um VEGF-C, VEGF-D, sVEGFR-1, sVEGFR-2 und sVEGFR-3 zu bewerten.4

Die meisten Biomarker wurden bewertet anhand von Zeittrenddiagrammen und anschließend

  1. bei der medianen Konzentration dichotomisiert

  2. in hohe und niedrige Gruppen getrennt und

  3. analysiert, um festzustellen, ob es Folgendes gab:

    • prädiktiven (unter Verwendung von Interaktionsmodellen) oder

    • prognostischen Wert (unter Verwendung von Haupteffektmodellen) für OS oder PFS gemäß Expression.4

Eine zusätzliche Bewertung der Beziehung zwischen VEGF-D und OS und PFS wurde unter Verwendung einer STEPP-Analyse vorgenommen.4

Ergebnisse 

Für 3 der analysierten Biomarker wurde ein starkes Expressionsmuster im Zeitverlauf beobachtet. Im Vergleich zum Ausgangswert trat während der Behandlung Folgendes auf:

  • der VEGF-D stieg um ungefähr 50 % an und nahm dann ab, nachdem die Behandlung abgebrochen wurde

  • der P1GF stieg um etwa 900 % an und nahm dann ab, nachdem die Behandlung abgebrochen wurde

  • Angiopoietin-2 nahm ab und dann zu, nachdem die Behandlung abgebrochen wurde.4

Keiner der getesteten Biomarker, einschließlich VEGF-D, war für das OS prädiktiv.4

Es wurde festgestellt, dass sechs Biomarker potenziell prognostisch sind, wobei niedrige Ausgangswerte einem längeren PFS und OS entsprechen (p<0,05), einschließlich

  • CRP

  • HGF

  • ICAM-3

  • IL-8

  • SAA und

  • VCAM-14

Referenzen

1. Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2014;383(9911):31-39. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61719-5

2. Fuchs CS, Tabernero J, Tomášek J, et al. Biomarker analyses in REGARD gastric/GEJ carcinoma patients treated with VEGFR2-targeted antibody ramucirumab. Br J Cancer. 2016;115(8):974-982. https://doi.org/10.1038/bjc.2016.293.

3. Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224-1235. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70420-6

4. Van Cutsem E, Muro K, Cunningham D, et al. Biomarker analysis of second-line ramucirumab in patients with advanced gastric cancer from RAINBOW, a global, randomized, double-blind, phase 3 study. Eur J Cancer. 2020;127:150-157. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2019.10.026

Glossar

ANG-1 = Angiopoietin 1

ANG-2 = Angiopoietin 2

bFGF = basischer Fibroblasten-Wachstumsfaktor (basic fibroblast growth factor)

BSC = beste unterstützende Therapiemaßnahme (best supportive care)

CRP = C-reaktives Protein

c-KIT = Tyrosin-Proteinkinase-Kit

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group

GEJ = gastroösophagealer Übergang (gastroesophageal junction)

HER2 = humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2

HGF = Hepatozytenwachstumsfaktor (hepatocyte growth factor)

HR = Risikoquotient (hazard ratio)

ICAM-1 = interzelluläres Adhäsionsmolekül 1 (intercellular adhesion molecule-1)

ICAM-3 = interzelluläres Adhäsionsmolekül 3 (intercellular adhesion molecule-3)

IL-4 = Interleukin 4

IL-8 = Interleukin 8

IL-12 = Interleukin 12

LDA = von Lilly entwickelter Assay (Lilly-developed assay)

OS = Gesamtüberleben (overall survival)

P1GF = Plazenta-Wachstumsfaktor (placenta growth factor)

PDGF = von Blutplättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor (platelet-derived growth factor)

PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival)

PS = Performance-Status

SAA = Serumamyloid A

SDF-1a = von Stroma abgeleiteter Wachstumsfaktor-1a (stromal derived growth factor-1a)

sNRP-1 = lösliches Neuropilin (soluble neuropilin)

STEPP = Subpopulationsbehandlungseffektmusterdiagramm (subpopulation treatment effect pattern plot)

sVEGFR-1 = löslicher vaskulärer Endothelial-Wachstumsfaktor-Rezeptor-1 (soluble vascular endothelial growth factor receptor 1)

sVEGFR-2 = löslicher vaskulärer Endothelial-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (soluble vascular endothelial growth factor receptor 2)

sVEGFR-3 = löslicher vaskulärer Endothelial-Wachstumsfaktor-Rezeptor-3 (soluble vascular endothelial growth factor receptor 3)

TTP = Zeit bis zur Progression (time-to-progression)

VCAM-1 = Gefäßzelladhäsionsmolekül-1 (vascular cell adhesion molecule-1)

VEGF-D = Vaskulärer Endothelial-Wachstumsfaktor-D (vascular endothelial growth factor-D)

VEGFR-2 = Vaskulärer Endothelial-Wachstumsfaktorrezeptor-2 (vascular endothelial growth factor receptor 2)

VEGF-C = vaskulärer Endothelial-Wachstumsfaktor-C (vascular endothelial growth factor-C)

Datum der letzten Prüfung: 2020 M06 01


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