Cyramza® Ramucirumab

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Cyramza® (Ramucirumab): Biomarker

Es wurde noch kein Biomarker für die Bestimmung der am besten geeigneten Patienten für eine Cyramza (Ramucirumab)-Therapie identifiziert.

Biomarker-Analysen bei Magenkarzinom

REGARD-Studie

Studiendesign

Die REGARD-Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie bei Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Magen- oder GEJ-Adenokarzinom mit einem ECOG-PS von 0 oder 1, die zuvor mit einer Fluoropyrimidin- oder einer Platin-haltigen Kombinationstherapie behandelt worden waren. Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 (stratifiziert nach Gewichtsverlust, geografischer Region und Sitz des Primärtumors) entweder Ramucirumab (8 mg/kg alle 2 Wochen) plus BSC (Best Supportive Care, beste unterstützende Therapiemaßnahme) (n = 238) oder Placebo (alle 2 Wochen) plus BSC (n = 117) bis zur Tumorprogression, inakzeptablen Toxizität, zum Abbruch oder Tod.1

Biomarker-Analyse

Basierend auf den positiven Wirksamkeitsergebnissen der Monotherapie bot die REGARD-Studie eine geeignete klinische Datenbasis für die Untersuchung potentieller Biomarker-Kandidaten, nämlich

  • Tumor-Biomarker

    • HER2

    • VEGFR2

  • Serum-Biomarker

    • VEGF-C

    • VEGF-D

    • sVEGFR1

    • sVEGFR3

für die Korrelation mit OS und PFS.2

Die explorative Analyse potentieller Biomarker-Kandidaten in Tumorbiopsien und im Serum ergab keine signifikanten prädiktiven Marker für die Wirksamkeit von Ramucirumab.2

RAINBOW-Studie

Studiendesign

Die RAINBOW-Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie bei Patienten mit einem metastasierten oder lokal rezidivierten, inoperablen Magen- oder GEJ-Adenokarzinom nach Tumorprogress während oder innerhalb von 4 Monaten nach der letzten Dosis einer Erstlinien-Kombinationschemotherapie mit Platin plus Fluoropyrimidin mit oder ohne ein Anthrazyklin und einem ECOG-PS von 0 oder 1. Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis von 1:1 (stratifiziert nach geografischer Region, Messbarkeit der Erkrankung und Zeit bis zum Progress seit Beginn der Erstlinientherapie) entweder Ramucirumab (8 mg/kg an den Tagen 1 und 15) plus Paclitaxel (80 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15) (n = 330) oder Placebo (Tage 1 und 15) plus Paclitaxel (80 mg/m2 Tage 1, 8 und 15) (n = 335) jeweils in einem 28-Tage-Zyklus bis zu Tumorprogress, inakzeptabler Toxizität, Abbruch oder Tod.3

Biomarker-Analyse

Zur Beurteilung des Zusammenhangs zwischen den Biomarkern und der Wirksamkeit von Ramucirumab wurden den Patienten zu folgenden Zeitpunkten Plasmaproben entnommen:

  • bei Baseline,

  • vor der 4. Infusion,

  • vor der 7. Infusion und

  • beim Nachbeobachtungsbesuch nach 30 Tagen4

Es wurden die folgenden Biomarker untersucht:

  • VEGF-C

  • VEGF-D

  • sVEGFR1

  • sVEGFR2

  • sVEGFR3

  • Plazenta-Wachstumsfaktor4

Für jeden ausgewerteten Biomarker wurden die Patienten in Untergruppen mit niedrigem oder hohem Markertiter eingeteilt. Keiner der beurteilten Biomarker zeigte einen prädiktiven Zusammenhang mit der Wirksamkeit von Ramucirumab.4

Biomarker-Analyse bei Kolorektalkarzinom

RAISE-Studie

Studiendesign

Bei der RAISE-Studie handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie zur Bewertung von FOLFIRI und Ramucirumab im Vergleich zu FOLFIRI und Placebo in der Zweitlinienbehandlung von Patienten mit mKRK und einem Tumorprogress während oder nach einer Erstlinien-Kombinationstherapie mit Bevacizumab, Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin. Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 1:1 (stratifiziert nach geografischer Region, KRAS-Mutationsstatus und Zeit bis zum Tumorprogress seit Beginn der Erstlinien-Therapie) i.v. Infusionen von entweder FOLFIRI plus Ramucirumab 8 mg/kg Körpergewicht (n = 536) oder FOLFIRI plus Placebo (n = 536) einmal alle 2 Wochen.5

Biomarker-Analyse

Für diese Analyse wurden die Patienten randomisiert und prospektiv in 2 Gruppen in einem Verhältnis von 2:1 eingeteilt: ME und MC. 

Das aus Vollblut vor Zyklus 1 gewonnene Plasma wurde mittels eines dual monoklonalen Sandwich-Assays auf folgende Marker untersucht:

  • VEGF-C

  • VEGF-D

  • sVEGFR-1

  • sVEGFR-2

  • sVEGFR-35,6

Anhand von archivierten Tumorproben wurde auch VEGFR-2 mittels Immunhistochemie bestimmt.5,6

Die Beurteilung der kombinierten Populationen (ME + MC) ergab beim medianen OS im Arm mit FOLFIRI plus Ramucirumab im Vergleich zum Arm mit FOLFIRI plus Placebo eine Verbesserung um 2,4 Monate in der Untergruppe mit hohem VEGF-D (13,9 Monate bzw. 11,5 Monate, p = 0,0022) und eine Verkürzung um 0,5 Monate in der Untergruppe mit niedrigem VEGF-D (12,6 Monate bzw. 13,1 Monate, p = 0,0344). In der Gruppe mit FOLFIRI plus Placebo wurden bei den Patienten mit hohem VEGF-D (medianes OS 11,5 Monate) im Vergleich zu den Patienten mit niedrigem VEGF-D (medianes OS 13,1 Monate) schlechtere Ergebnisse beobachtet, mit einer prognostischen HR = 1,42 (95 % CI 1,1–1,8; p = 0,0025).6 Die Wirksamkeitsergebnisse in Bezug auf die VEGF-D-Werte sind sowohl für die ME- als auch für die MC-Population in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1. Ergebnisse zur Wirksamkeit nach VEGF-D-Wertena6

Wirksamkeitsergebnis

FOLFIRI + Ramucirumab
(n = 270)

FOLFIRI + Placebo
(n = 266)

FOLFIRI + Ramucirumab
(n = 176)

FOLFIRI + Placebo
(n = 172)

Hoher VEGF-D (≥115 pg/ml)

Niedriger VEGF-D (<115 pg/ml)

Medianes OS, Monate (95-%-KI)

13,9 (12,5–15,6)

11,5 (10,1–12,4)

12,6 (10,7–14,0)

13,1 (11,8–17,0)

HR (95-%-KI); p-Wert

0,73 (0,60–0,89); 0,0022

1,32 (1,02–1,70); 0,0344

Medianes PFS, Monate (95-%-KI)

6,0 (5,6–7,0)

4,2 (4,1–4,5)

5,4 (4,2–5,8)

5,6 (5,3–6,9)

HR (95-%-KI); p-Wert

0,62 (0,52–0,74); <0,0001

1,16 (0,93–1,45); n. s.

Abkürzungen: FOLFIRI = Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluoruracil; HR = Hazard Ratio; n. s. = nicht signifikant; OS = Gesamtüberleben (overall survival); PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); VEGF-D = vaskulärer Endothelial-Wachstumsfaktor-D (vascular endothelial growth factor-D).

a Enthält Daten sowohl aus der Marker-Explorations- als auch der Marker-Bestätigungspopulation.

Die häufigsten TEAEs des Grads ≥3 in beiden Behandlungsarmen waren Diarrhoe, Neutropenie, Ermüdung und Hypertonie.6

Zusätzliche Biomarker-Analysen in klinischen Studien

In zwei weiteren Studien wurden Gewebe und Blut entnommen, um potentielle Biomarker zu untersuchen:

  • in einer Phase-3-Studie zur Zweitlinienbehandlung von NSCLC7 und

  • in einer randomisierten Phase-2-Studie zur Erstlinienbehandlung von Magenkarzinom.8

Es sind derzeit noch keine Ergebnisse verfügbar.

Referenzen

1. Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2014;383(9911):31-39. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61719-5.

2. Fuchs CS, Tabernero J, Tomášek J, et al. Biomarker analyses in REGARD gastric/GEJ carcinoma patients treated with VEGFR2-targeted antibody ramucirumab. Br J Cancer. 2016;115(8):974-982. https://doi.org/10.1038/bjc.2016.293.

3. Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014a;15(11):1224-1235. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70420-6

4. Van Cutsem E, Muro K, Cunningham D, et al. Biomarker analysis of second-line ramucirumab in patients with advanced gastric cancer from RAINBOW, a global, randomized, double-blind, phase 3 study [abstract]. Ann Oncol. 2016;27(suppl 2):ii120. https://doi.org/10.1093/annonc/mdw198.07.

5. Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL, et al. Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16(5):499-508. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)70127-0

6. Tabernero J, Hozak RR, Yoshino T, et al. Analysis of angiogenesis biomarkers for ramucirumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer from RAISE, a global, randomized, double-blind, phase III study [published online December 7, 2017]. Ann Oncol. 2017[E-pub ahead of print]:mdx767-mdx767. http://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdx767.

7. Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet. 2014;384(9944):665-673. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60845-X

8. Yoon HH, Bendell JC, Braiteh FS, et al. Ramucirumab combined with FOLFOX as frontline therapy for advanced adenocarcinoma of esophagus, gastroesophageal junction, or stomach: randomized, double-blind, multicenter phase 2 trial [abstract]. J Clin Oncol. 2014;32(supp 15):4004. https://meetinglibrary.asco.org/record/94629/abstract.

Glossar

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group

FOLFIRI = Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluoruracil

GEJ = gastroösophagealer Übergang (gastroesophageal junction)

HER2 = humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2

HR = Hazard Ratio

i.v. = intravenös

MC = Marker-Bestätigung (marker confirmatory)

mKRK = metastasiertes Kolorektalkarzinom

ME = Marker-Exploration

NSCLC = nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer)

OS = Gesamtüberleben (overall survival)

PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival)

PS = Performance-Status

sVEGFR-1 = löslicher vaskulärer Endothelial-Wachstumsfaktor-Rezeptor-1 (soluble vascular endothelial growth factor receptor 1)

sVEGFR-2 = löslicher vaskulärer Endothelial-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (soluble vascular endothelial growth factor receptor 2)

sVEGFR-3 = löslicher vaskulärer Endothelial-Wachstumsfaktor-Rezeptor-3 (soluble vascular endothelial growth factor receptor 3)

TEAE=während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event)

VEGF-C = vaskulärer Endothelial-Wachstumsfaktor-C (vascular endothelial growth factor-C)

VEGF-D = Vaskulärer Endothelial-Wachstumsfaktor-D (vascular endothelial growth factor-D)

VEGFR-2 = Vaskulärer Endothelial-Wachstumsfaktorrezeptor-2 (vascular endothelial growth factor receptor 2)

Datum der letzten Prüfung: 2018 M03 01

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