Cyramza® (Ramucirumab): APF-Analyse in der REACH-2-Studie

Studiendesign

In einer globalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde Ramucirumab plus BSC mit Placebo plus BSC bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC (hepatozellulären Karzinom) und erhöhtem AFP-Wert (Alpha-Fetoprotein) bei Baseline nach einer Erstlinientherapie mit Sorafenib verglichen.¹

Die Patienten wurden wie folgt stratifiziert:

• nach geografischer Region (Amerika, Europa, Israel sowie Australien im Vergleich zu Asien [außer Japan] und im Vergleich zu Japan)

• nach ECOG PS bei Baseline (0 vs. 1) sowie

• nach makrovaskulärem Eingriff (ja oder nein)¹

Die Patienten erhielten randomisiert (2:1) Ramucirumab 8 mg/kg plus BSC (n = 197) oder Placebo plus BSC (n = 95) alle 14 Tage bis zur Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität, oder bis die Abbruchkriterien erfüllt waren.¹ 

Der primäre Endpunkt war das OS.¹

Alpha-Fetoprotein und die REACH-2-Studie

Prüfplananforderungen

Geeignete Teilnehmer mussten bei Baseline einen AFP-Wert von ≥400 ng/ml aufweisen, der durch eine lokale Laboruntersuchung bestimmt wurde. Der Serum-AFP-Wert bei Baseline wurde durch das lokale Labor mithilfe eines rechtmäßig vermarkteten AFP-Assays für die Region bestimmt, in der sich das Prüfzentrum befand.²

Der Serum-AFP-Wert wurde durch eine Blutprobe bestimmt:

• bei Baseline (innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung)

• jeden dritten Zyklus (alle 6 Wochen) und

• innerhalb von 7 Tagen nach Abbruch der Studie.²

Festlegung von 400 ng/ml als Schwellenwert

Mit einer AFP-Konzentration über dem Schwellenwert von 400 ng/ml konnte bei verschiedenen Therapieschemata immer wieder eine Gruppe mit schlechterer Prognose nachgewiesen werden. Daher gilt diese Konzentration als bewährter Parameter für Prognosescores.^3-6 Die Ergebnisse der REACH-Studie zeigten, dass Ramucirumab von Patienten mit HCC gut vertragen wurde, wobei eine vorab festgelegte Subpopulation von Patienten mit einem AFP-Wert von ≥400 ng/ml bei Baseline von einer besseren OS-Rate potenziell profitierten und die Subpopulation von Patienten mit einem AFP-Wert von <400 ng/ml nicht von einer besseren OS-Rate profitierten.^2,7 In der Subgruppe von Patienten mit einem AFP-Wert von ≥400 ng/ml in der REACH-Studie hatten die Patienten, die Ramucirumab erhielten, ein mittleres OS von 7,8 Monaten im Vergleich zu 4,2 Monaten für die Patienten in der Placebo-Gruppe (HR = 0,67; 95 % CI: 0,51–0,90; p = 0,006).⁷ Die Ergebnisse der REACH-Studie lieferten die Begründung für die weitere Exploration von Ramucirumab in der Population von Patienten mit HCC und einem AFP-Wert von ≥400 ng/ml nach vorheriger Therapie mit Sorafenib (die wegen Progression oder Unverträglichkeit abgebrochen wurde). Die Studie REACH-2 wurde konzipiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Ramucirumab als Monotherapie für die Therapie von Patienten mit HCC nachzuweisen, die nach vorheriger Therapie mit Sorafenib einen AFP-Wert von ≥400 ng/ml hatten.²

Baseline-Unterschiede des AFP-Werts zwischen den Therapiearmen

Es gab einen Unterschied der AFP-Konzentrationen bei Baseline, wobei die mittlere AFP-Konzentration im Ramucirumab-Arm um 43 % höher war (AFP = 3920 ng/ml im Ramucirumab-Arm im Vergleich zu AFP = 2741 ng/ml im Placebo-Arm).²

Der Unterschied des Baseline-AFP-Werts wurde durch Erstellen einer gebündelten Analyse der vorab festgelegten Subgruppe von Patienten mit einem AFP-Wert von ≥400 ng/ml in der REACH-Studie mit Patienten in der REACH-2-Studie korrigiert. Bei den in dieser gebündelten Analyse berücksichtigten Patienten betrug der Baseline-AFP-Wert

• 4101,6 bei Patienten, die Ramucirumab plus BSC erhielten (n = 316) und

• 4047,5 bei Patienten, die ein Placebo plus BSC erhielten (n = 226).⁸

Durch Bündeln beider Quellen ist ein größerer Stichprobenumfang möglich, sodass sich eine präzisere Schätzung der Therapiewirkungen für die gesamte Population und die Subgruppen ergibt.⁸

Ansprechen gemäß AFP-Wert

Zurzeit werden zusätzliche Analysen zum Ansprechen und zur Wirksamkeit gemäß AFP-Wert durchgeführt. Zum jetzigen Zeitpunkt stehen keine weiteren Informationen zum Ansprechen oder zur Wirksamkeit anderer AFP-Konzentrationen zur Verfügung. 

Referenzen

1. Zhu AX, Kang YK, Yen CJ, et al. REACH-2: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and elevated baseline alpha-fetoprotein (AFP) following first-line sorafenib. Presented as an oral presentation at: 54th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO); June 1-5, 2018; Chicago, IL. Abstract #4003. https://meetinglibrary.asco.org/record/159169/abstract

2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3. [CLIP Investigators] The Cancer of the Liver Italian Program investigators. A new prognostic system for hepatocellular carcinoma: a retrospective study of 435 patients: the Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) investigators. Hepatology. 1998;28(3):751-755. http://dx.doi.org/10.1002/hep.510280322

4. Tangkijvanich P, Anukulkarnkusol N, Suwangool P, et al. Clinical characteristics and prognosis of hepatocellular carcinoma: analysis based on serum alpha-fetoprotein levels. J Clin Gastroenterol. 2000;31(4):302-308. https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=11129271

5. Zhang XF, Meng B, Qi X, et al. Prognostic factors after liver resection for hepatocellular carcinoma with hepatitis B virus-related cirrhosis: surgeon's role in survival. Eur J Surg Oncol. 2009;35(6):622-628. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejso.2008.08.003

6. Mailey B, Artinyan A, Khalili J, et al. Evaluation of absolute serum α-fetoprotein levels in liver transplant for hepatocellular cancer. Arch Surg. 2011;146(1):26-33. http://dx.doi.org/10.1001/archsurg.2010.295.

7. Zhu AX, Park JO, Ryoo B-Y et al. Ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma following first-line therapy with sorafenib (REACH): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(7):859-870. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00050-9

8. Zhu AX, Finn RS, Galle PR, et al. Ramucirumab as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and elevated alpha-fetoprotein (AFP) following first-line sorafenib: Pooled efficacy and safety across two global randomized phase 3 studies (REACH-2 and REACH). Presented as an oral presentation at: 20th Annual Meeting of the European Society for Medical Oncology (ESMO) World Congress on Gastrointestinal Cancer; June 20-23, 2018; Barcelona, Spain. Abstract #LBA-001. https://www.postersessiononline.eu/pr/aula_poster.asp?congreso=519481837&direccion_posters=Seleccion&pagina_posters=1&ordenacion=n_poster&cod_congreso_integracion=&pst_clave=&buscar=&swAcceso=&swAccesoAdmin=&cod_congreso_aula_rel=&busqueda_rapida=&tipo=autor&texto=&texto2=&grupo2_aula=&grupo=&texto_ident=

Glossar

AFP = Alpha-Fetoprotein

BSC = best supportive care (beste unterstützende Therapiemaßnahme)

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group

HCC = hepatocellular carcinoma (hepatozelluläres Karzinom)

HR = Hazard Ratio

OS = overall survival (Gesamtüberleben)

PS = Performance-Status