Olumiant® Baricitinib

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

Beeinflusst Olumiant® (Baricitinib) die Kreatinphosphokinase (CPK) bei atopischer Dermatitis?

CPK Erhöhung ist eine bekannte Nebenwirkung. Beobachtete CPK-Erhöhungen waren meist asymptomatisch, vorübergehend und nicht mit muskelbedingten Symptomen verbunden.

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Veränderungen des Kreatinphosphokinase-Spiegels in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis

Eine routinemäßige Überwachung der CPK ist während der Behandlung mit BARI nicht erforderlich.1

Mittlere Veränderung der Kreatinphosphokinase gegenüber dem Ausgangswert

Die mittlere Änderung der CPK-Ausgangswerte für die Gruppen mit Baricitinib 2 mg und Baricitinib 4 mg für den 16-wöchigen placebokontrollierten Datensatz ist zusammenfassend dargestellt in Mittelwert der CPK-Veränderungen für die 16-wöchige placebokontrollierte Phase der klinischen Studien zu atopischer Dermatitis , und der erweiterte Baricitinib-Datensatz (vorangehender Datenschnitt, N = 2531; Patientenjahre der Exposition [PYE]=2247; mediane Dauer 310 Tage) ist dargestellt in Mittlere CPK-Veränderungen über die Zeit für BARI 4 mg und BARI 2 mg aus den klinischen Studien zu atopischer Dermatitis (erweiterter Datensatz).

Mittelwert der CPK-Veränderungen für die 16-wöchige placebokontrollierte Phase der klinischen Studien zu atopischer Dermatitis 1

 

16-wöchige placebokontrollierte Phase

LSMD (SE) [95% CI]

Placebo
n=743

BARI 2 mg
n=576

BARI 4 mg
n=489

CPK (U/L)

1,8 (7,98) [-13,82; 17,51]

40,5 (22,24) [-3,13; 84,16]

28,9 (23,39) [-17,01; 74,77]

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; BARI = Baricitinib; CPK = Kreatinphosphokinase; LSMD = Kleinste-Quadrate-Mittelwerte.

Mittlere CPK-Veränderungen über die Zeit für BARI 4 mg und BARI 2 mg aus den klinischen Studien zu atopischer Dermatitis (erweiterter Datensatz)1

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; BARI = Baricitinib; CPK = Kreatinphosphokinase; ext = erweitert.

Während der Therapie aufgetretene anormale Kreatinphosphokinase-Werte in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis

Beschreibung der Datensätze

Die verwendeten kombinierten Datensätze zur Untersuchung der CPK-Veränderungen sind in Kombinierte Datensätze zur Auswertung der Sicherheit in den Studien zu atopischer Dermatitis dargestellt.

Anzahl der Patienten mit abnormalen Kreatinphosphokinase-Werten in den klinischen Studien zu atopischer Dermatitis

Ein Anstieg der Serum-CPK auf mindestens Grad 1 war die häufigste Laborveränderung und wurde bei 19,3 % (2 mg Baricitinib) bzw. 23,8 % (4 mg Baricitinib) der Patienten verzeichnet, gegenüber 10,3 % in der Placebo-Gruppe. Die Häufigkeit der CPK-Erhöhungen auf Grad 2 und 3 war in den Baricitinib-Gruppen ebenfalls höher als im Vergleich zu Placebo.2 Eine Zusammenfassung der Erhöhungen der CTCAE-Grade für jeden Datensatz ist in Überblick über die CPK-Erhöhungen der CTCAE-Grade in den klinischen Studien zu atopischer Dermatitis dargestellt.

Überblick über die CPK-Erhöhungen der CTCAE-Grade in den klinischen Studien zu atopischer Dermatitis1,2

 

CTCAE-Grad 1+
(>ULN and ≤2,5 × ULN)

n/NAR (%)a

CTCAE-Grad 2+
(>2,5 × ULN and ≤5 × ULN)

n/NAR (%)a

CTCAE-Grad 3+
(>5 × ULN and ≤10 × ULN)

n/NAR (%)a

CTCAE-Grad 4+
(>10 × ULN)

n/NAR (%)a

BARI AD, 16-wöchige placebokontrollierte Phase

Placebo, n=743

69/667 (10,3)

22/717 (3,1)

14/723 (1,9)

9/727 (1,2)

BARI 2 mg, n=576

99/513 (19,3)

27/559 (4,8)

14/564 (2,5)

7/567 (1,2)

BARI 4 mg, n=489

106/446 (23,8)

31/477 (6,5)

16/487 (3,3)

7/488 (1,4)

BARI AD, 2 mg and 4 mg erweiterter Datensatz

BARI 2 mg, n=584

155/521 (29,8)

48/567 (8,5)

24/572 (4,2)

13/575 (2,3)

BARI 4 mg, n=497

179/454 (39,4)

58/485 (12,0)

32/495 (6,5)

17/496 (3,4)

All BARI AD, alle Datensätze (kombiniert)

Jede Dosierung, N=2636 

806/2288 (35,2)

269/2534 (10,6)

137/2575 (5,3)

72/2587 (2,8)

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; BARI = Baricitinib; CPK = Kreatin-Phosphokinase; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; ULN = obere Normgrenze; NAR = Anzahl der Patienten mit Risiko für eine bestimmte Anomalie.

a% basierend auf der Anzahl der Risikopatienten für einen CPK-Anstieg.

Patienten mit einer Kreatinphosphokinase höher als das 5-fache der ULN

Eine Post-hoc-Analyse wurde bei Patienten mit einem CPK > 5 × ULN (Grad 3 oder 4) zu einem beliebigen Zeitpunkt im All BARI AD-Datensatz durchgeführt (vorheriger Datenschnitt, N=2531; PYE=2247; medianer Dauer 310 Tage).1,2

Die 94 identifizierten Patienten können wie folgt eingestuft werden:

  • Durchschnittsalter: 31 Jahre
  • Männer: 74%
  • erhaltene Dosis: Baricitinib 4 mg (39 %), 2 mg (45 %) oder 1 mg (16 %) und
  • Herkunft: Kaukasier (39 %), Asiaten (32 %), Kaukasier-Hispanic-Latino (18 %), Afroamerikaner (6 %), multiple Herkunft (4 %) und unbekannte Herkunft (1 %).1

Von den 94 Patienten mit einer CPK >5 × ULN (Grad 3 oder Grad 4)

  • hatten 75,5 % normale CPK-Werte zu Beginn der Studie
  • eine mittlere maximale CPK von 5556 U/l, mediane CPK 2779 U/l und einen maximalen CPK-Wert von 28540 U/l und
  • 82 % gaben an, körperlich intensiv zu trainieren oder zu arbeiten.1

Die Zeit bis zum Einsetzen von CPK >5 × ULN (Grad 3 oder 4) betrug im Mittel 125 Tage, im Median 82 Tage und lag im Bereich von 14 bis 642 Tagen.

Die Kreatinphosphokinase-Werte kehrten bei 73 % der Patienten zum Ausgangswert zurück; die mittlere Zeit bis zur Rückkehr zum Ausgangswert betrug 37 Tage (im Bereich von 4 bis 126 Tagen).1

Unerwünschte Ereignisse wurden bei 24 Patienten berichtet, von denen:

  • 12 leicht
  • 7 mittelschwer
  • 2 schwerwiegend waren und
  • in 3 Fällen wurde kein Schweregrad angegeben.1

Eine Grad 3 oder 4 (≥ 5 × ULN)-Erhöhung der CPK-Werte führte zu:

  • Unterbrechung der Behandlung bei 2 (2,1 %) Patienten und
  • permanenten Abbruch der Behandlung bei 2 (2,1 %) Patienten.1

Inzidenz muskelbezogener unerwünschter Ereignisse bei Patienten mit Kreatinphosphokinase >5 ULN

Bei Patienten mit einer CPK >5 × ULN (Grad 3 oder Grad 4) hatten 5 Patienten Muskelsymptome einschließlich

  • leichte Myalgie (n = 2)
  • diffuse Beinschmerzen (n = 1)
  • Muskelschmerzen (n = 1) und
  • Muskelkater (n = 1).1

Bei diesen 5 Patienten waren die Muskelsymptome nicht mit einer Rhabdomyolyse verbunden.1

Eine dosisabhängige Reaktion wurde nicht beobachtet.1

Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit erhöhten Kreatinphosphokinase-Werten in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis

Im All BARI AD-Datensatz wurde keines der CPK-bezogenen während der Behandlung aufgetrenenen unerwünschten Ereignisse (treatment-emergent adverse events; TEAEs) als schwerwiegend eingestuft. Die TEAEs führten zu:

  • Unterbrechung der Behandlung bei 6 (0,2 %) Patienten und
  • permanenten Abbruch der Behandlung bei 6 (0,2 %) Patienten.1

Die Bewertung der CPK-Erhöhungen im klinischen Programm zu atopischer Dermatitis (AD) umfasste eine Überprüfung der TEAEs unter Verwendung einer sog. Abfrage nach „Muskelsymptomen“. Bei dieser Recherche wurde eine vom Sponsor definierte MedDRA-Suchkriterienliste (Medical Dictionary for Regulatory Activities) verwendet, die enge Begriffe aus der standardisierten MedDRA-Abfrage für Rhabdomyolyse und Myopathie sowie ausgewählte Begriffe aus der Organklasse des muskuloskelettalen Systems enthält.1

Während der Therapie aufgetretene Muskelsymptome im All BARI AD-Datensatz

Während der Therapie aufgetretene Muskelsymptome bei AD Patienten, die in klinischen Studien BARI erhielten,

  • wurden bei 43 von 2636 Patienten gemeldet und
  • traten bei 1,6 % der Patienten mit einer Inzidenzrate von 0,9 pro 100 PYE auf.1

Der All BARI AD-Datensatz umfasst folgende Muskelsymptomatik, die während der Therapie aufgetreten war:

  • Myalgie bei 32 (1,2 %) Patienten
  • Muskelkrämpfe bei 10 (0,4 %) Patienten
  • Muskelverspannungen bei 2 (0,1 %) Patienten
  • myofasziales Schmerz-Syndrom bei 1 (< 0,1 %) Patienten und
  • Myositis bei 1 (< 0,1 %) Patienten.1

Es gab keine bestätigten Fälle von Rhabdomyolyse.1,3

Mögliche Rolle der Janus-Kinase-Hemmung im Muskelstoffwechsel

Erhöhungen der CPK-Werte wurden in Verbindung mit Janus-Kinase (JAK)-Hemmern beschrieben.4-6

Der Mechanismus der CPK-Erhöhung unter JAK-Inhibitoren ist nicht bekannt.7

Informationen zur Kreatininphosphokinase aus der Fachinformation

Die Häufigkeit des Kreatinphosphokinase-Anstiegs auf > 5 x ULN war häufig (≥ 1/100 bis < 1/10).

Die Häufigkeit basiert auf kombinierte Daten aus 8

  • Klinischen Studien und/oder
  • Postmarketing-Meldungen

zu den Indikationen

  • rheumatoide Arthritis,
  • atopische Dermatitis und
  • Alopecia areata

sofern nicht anders angegeben.8

In den klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis wurde gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) über einen Anstieg der Kreatinphosphokinase auf > 5 x ULN berichtet.8

Die Behandlung mit Baricitinib war mit einem dosisabhängigen Anstieg der CPK-Werte verbunden. Der mittlere CPK-Wert war in Woche 4 erhöht und blieb danach auf einem höheren Wert als dem Ausgangswert. Indikationsübergreifend waren die CPK-Erhöhungen > 5 x ULN in den meisten Fällen vorübergehend und erforderten kein Absetzen der Behandlung.8

In den klinischen Studien gab es keine bestätigten Fälle von Rhabdomyolyse.8

Kombinierte Sicherheitsdatensätze

Kombinierte Datensätze zur Auswertung der Sicherheit in den Studien zu atopischer Dermatitis2,3,9

Datensatz

Beschreibung

BARI AD, 16-wöchige placebokontrollierte Phase

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, und BREEZE-AD7

Vergleicht BARI 2 mg, BARI 4mg vs. Placebo

Beinhaltet Patienten mit AD aus einer Phase-2-Studie und 5 Phase-3-Studien mit Randomisierung zu:

  • BARI 2 mg (n=576; PYE=169,1)
  • BARI 4 mg (n=489; PYE=147,1) oder
  • Placebo (n=743; PYE=211,8).

behandelt von 0 bis 16 Wochen während der placebokontrollierten Phase.

BARI AD 2 mg und 4 mg, erweiterter Datensatz a

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD7 und erweiterte Studie BREEZE-AD3

Vergleicht BARI 2 mg mit BARI 4 mg, einschließlich erweiterter Bewertungen

Umfasst Patienten mit AD aus einer Phase-2- und 4 Phase-3-Studien und jede weitere Exposition für die Patienten in der Phase-3-Verlängerungsstudie BREEZE-AD3, die randomisiert wurden zu:

  • BARI 2 mg (n = 584; PYE = 727,1) oder
  • BARI 4 mg (n = 497; PYE = 800,1).

Zensierung der Daten bei Dosis- oder Behandlungsänderung (Rescue, Dosiswechsel oder erneute Randomisierung auf eine andere BARI-Dosis oder Placebo) für BREEZE-AD4 und BREEZE-AD3.

All BARI AD, kombinierter Datensatz

Studien: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD5, BREEZE-AD7, und Erweiterungsstudien BREEZE-AD3, BREEZE-AD6a

Keine Vergleiche zwischen den Gruppen

Beinhaltet 2636 (insgesamt PYE = 4628,4) Patienten mit AD aus einer Phase-2-Studie, 5 Phase-3-Studien und 2 Phase-3-Erweiterungsstudien mit BARI in unterschiedlichen Dosierungen, einschließlich

  • BARI 1 mg (n = 605; PYE = 441,5)
  • BARI 2 mg (n = 1703; PYE = 2420,9) und
  • BARI 4 mg (n = 1012; PYE = 1766,8).

Beinhaltet alle Patienten mit BARI-Exposition in jeglicher Dosierung zu jedem beliebigen Zeitpunkt während der Studien, entweder ab Randomisierung oder ab Umstellung oder Rescue von Placebo.

Bei Dosisveränderung erfolgte keine Zensierung der Daten.

Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; BARI = Baricitinib; PYE = Patientenjahre der Exposition (patient years of exposure).

aDatenschnitt zum 3. November 2021 für BREEZE-AD3 und 15. Dezember 2021 für BREEZE-AD4

Anmerkung: BARI 1 mg wurde in den Zulassungsstudien untersucht, ist jedoch nicht Bestandteil der Zulassung. Für Informationen zur zugelassenen Dosierung siehe Abschnitt 4.2 der Olumiant Fachinformation.

Referenzen

1Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2Bieber T, Thyssen JP, Reich K, et al. Pooled safety analysis of baricitinib in adult patients with atopic dermatitis from 8 randomized clinical trials. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2021;35(2):476-485. https://doi.org/10.1111/jdv.16948

3Bieber T, Katoh N, Simpson EL, et al. Safety of baricitinib for the treatment of atopic dermatitis over a median of 1.6 and up to 3.9 years treatment: an updated integrated analysis of 8 clinical trials. Poster presented at: 31st Annual European Academy of Dermatology and Venereology Congress; September 7-10, 2022; Milan, Italy.

4Smolen JS, Genovese MC, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib in patients with active rheumatoid arthritis with over 2 years median time in treatment. J Rheumatol. 2019;46(1):7-18. http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.171361

5Wollenhaupt J, Silverfield J, Lee EB, et al. Safety and efficacy of tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis in open‑label, longterm extension studies. J Rheumatol 2014;41(5):837-852. https://doi.org/10.3899/jrheum.130683

6Winthrop KL. The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2017;13(4):234-243.  https://doi.org/10.1038/nrrheum.2017.23

7Queeney K, Housley W, Sokolov J, Long A. Fri0131 elucidating the mechanism underlying creatine phosphokinase upregulation with upadacitinib. Annals of the Rheumatic Diseases. 2019;78(suppl 2):734-735. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-eular.7509

8Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

9King B, Maari C, Lain E, et al. Extended safety analysis of baricitinib 2 mg in adult patients with atopic dermatitis: an integrated analysis from eight randomized clinical trials. Am J Clin Dermatol. 2021;22(3):395-405. https://doi.org/10.1007/s40257-021-00602-x

Datum der letzten Prüfung: 22. August 2022


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