Baqsimi® (Glucagon-Nasenpulver): Zulassungsstudien bei Erwachsenen

Zulassungsstudien bei Erwachsenen: Wirksamkeit und Sicherheit bei Erwachsenen mit Diabetes

Zwei ähnlich gestaltete Vergleichspräparat-kontrollierte Studien, Studie 1 und Studie 2, beurteilten die Wirksamkeit und Sicherheit einer Einzeldosis Glucagon-Nasenpulver im Vergleich zu einer Dosis von 1 mg i.m. Glucagon bei Erwachsenen mit DM.^1,2

Studie 1

Studiendesign

Beschreibung der Studie

Die Studie 1 war eine randomisierte, multizentrische, offene Crossover-Studie zur Beurteilung von Glucagon-Nasenpulver 3 mg im Vergleich zu injiziertem Glucagon 1 mg, i.m. verabreicht, bei der Behandlung von insulininduzierter Hypoglykämie bei Erwachsenen mit T1DM.²

In der Studie 1 wurde das endgültige, im kommerziellen Maßstab hergestellte Arzneimittel Glucagon-Nasenpulver angewendet.²

Eine Hypoglykämie wurde bei Teilnehmern durch eine i.v. Insulininfusion induziert, bis zu einem BG-Wert von weniger als 3,3 mmol/l (60 mg/dl).² Das Studien-Glucagon, entweder Glucagon-Nasenpulver oder i.m. Glucagon, wurde 5 Minuten nach der Insulininfusion verabreicht, und es wurden mehrere BG-Messungen bis zu 90 Minuten lang durchgeführt.² 

Ergebnismessungen

Das primäre Ergebnis war der Anteil der Teilnehmer, die innerhalb von 30 Minuten nach Erhalt des Studien-Glucagons einen Behandlungserfolg erzielten, ohne zusätzliche Behandlungen zur Erhöhung der BG-Konzentration zu erhalten.²

Ein Behandlungserfolg wurde definiert als

• Anstieg der BG auf mindestens 3,9 mmol/l (70 mg/dl) oder

• Anstieg der BG um mindestens 1,1 mmol/l (20 mg/dl) von der BG-Nadir-Konzentration.²

Die BG-Nadir-Konzentration wurde definiert als die minimale BG-Konzentration zum Zeitpunkt der oder innerhalb von 10 Minuten nach der Glucagongabe.²

Spontan berichtete Nebenwirkungen wurden ausgewertet, und mit einem Fragebogen zu nasalen und nicht nasalen Symptomen wurde die lokale Verträglichkeit von Glucagon-Nasenpulver erhoben.²  

Charakteristika der Patienten

Die Studie 1 umfasste 70 Erwachsene mit T1DM und

• einem medianen Alter von 41,7 Jahren,

• einer DM-Erkrankung seit durchschnittlich 19,8 Jahren und 

• 27 (39 %) waren Frauen.³

Mediane Blutglucose-Nadir-Konzentrationen

Der mittlere BG-Nadir betrug 3,1 mmol/l (55,2 mg/dl) für Glucagon-Nasenpulver und 3,1 mmol/l (56,0 mg/dl) für i.m. Glucagon.³

Wirksamkeit

Behandlungserfolgs- und Blutglucosekriterium erfüllt

Glucagon-Nasenpulver zeigte keine Unterlegenheit gegenüber i.m. Glucagon bei der Umkehrung der insulininduzierten Hypoglykämie, wobei 100 % der mit Glucagon-Nasenpulver behandelten Patienten und 100 % der mit i.m. Glucagon behandelten Patienten innerhalb von 30 Minuten einen Behandlungserfolg erzielten (Tabelle 1).²

Tabelle 1. Erwachsene mit T1DM, die die Kriterien für den Behandlungserfolg und andere Blutglucose-Kriterien in der Studie 1 erfüllten²

	T1DM (n = 66)a
	Glucagon-Nasenpulver 3 mg	i.m. Glucagon 1 mg
Behandlungserfolg, n (%)	66 (100)	66 (100)
Behandlungsunterschied, % (2-seitiges 95-%-KI)bc	0 (-2,9, 2,9)
BG-Kriterium erfüllt, n (%)
(i) ≥3,9 mmol/l (≥70 mg/dl)	66 (100)	66 (100)
(ii) Anstieg um ≥1,1 mmol/l (≥20 mg/dl) gegenüber BG-Nadir	66 (100)	66 (100)
Sowohl (i) als auch (ii)	66 (100)	66 (100)

Abkürzungen: BG = Blutglucose; i.m. = intramuskulär; T1DM = Typ-1-Diabetes mellitus.

^a Die Population der Wirksamkeitsanalyse umfasste alle Erwachsenen mit T1DM, die beide Dosen der Studienmedikation erhielten und ein evaluierbares primäres Ergebnis zeigten.

^b Differenz berechnet aus (Prozentsatz des Erfolgs mit Baqsimi) – (Prozentsatz des Erfolgs mit i.m. Glucagon).

^c 2-seitiges 95-%-KI von gepaarten Differenzen bei Verwendung einer Wald-Min-Korrektur; Nichtunterlegenheitsgrenze = -10 %.

Zeit bis zum Behandlungserfolg

Die mediane Zeit bis zum Behandlungserfolg betrug 11,6 Minuten in der Glucagon-Nasenpulver-Behandlungsgruppe und 9,9 Minuten in der i.m. Glucagon-Behandlungsgruppe.²

Sowohl Glucagon-Nasenpulver als auch i.m. Glucagon riefen eine ähnliche BG-erhöhende Wirkung hervor (Abbildung 1).²

Abbildung 1. Mittlere Blutglucosekonzentrationen nach Verabreichung von Glucagon-Nasenpulver und i.m. Glucagon²

Abkürzungen: i.m. = intramuskulär; IMG = intramuskuläres Glucagon; NG = nasales Glucagon (Glucagon-Nasenpulver).

Studie 2

Studiendesign

Beschreibung der Studie

Die Studie 2 war eine randomisierte, multizentrische, offene Crossover-Studie zur Beurteilung von Glucagon-Nasenpulver 3 mg im Vergleich zu injiziertem Glucagon 1 mg, i.m. verabreicht, bei der Behandlung von insulininduzierter Hypoglykämie bei Erwachsenen mit T1DM oder T2DM.¹

Eine Hypoglykämie wurde bei Teilnehmern durch eine i.v. Insulininfusion induziert, bis zu einem BG-Wert von weniger als 3,3 mmol/l (60 mg/dl).¹ Das Studien-Glucagon, entweder Glucagon-Nasenpulver oder i.m. Glucagon, wurde 5 Minuten nach der Insulininfusion verabreicht, und es wurden mehrere BG-Messungen bis zu 90 Minuten lang durchgeführt.¹

Ergebnismessungen

Das primäre Ergebnis war der Anteil der Teilnehmer, die innerhalb von 30 Minuten nach Erhalt des Studien-Glucagons einen Behandlungserfolg erzielten, ohne zusätzliche Behandlungen zur Erhöhung der BG-Konzentration zu erhalten.¹

Ein Behandlungserfolg wurde definiert als

• Anstieg der BG auf mindestens 3,9 mmol/l (70 mg/dl) oder

• Anstieg der BG um mindestens 1,1 mmol/l (20 mg/dl) von der BG-Nadir-Glucosekonzentration.¹

Die BG-Nadir-Konzentration wurde definiert als die minimale BG-Konzentration zum Zeitpunkt der oder innerhalb von 10 Minuten nach der Glucagongabe.¹

Spontan berichtete Nebenwirkungen wurden ausgewertet, und mit einem Fragebogen zu nasalen und nicht nasalen Symptomen wurde die lokale Verträglichkeit von Glucagon-Nasenpulver erhoben.¹

Charakteristika der Patienten

An der Studie 2 nahmen 83 Erwachsene im Alter von 18 bis <65 Jahren teil.¹ 

77 Erwachsene hatten T1DM und 

• einem medianes Alter von 32,9 Jahren,

• einer DM-Erkrankung seit durchschnittlich 18,1 Jahren und 

• 45 (58 %) waren Frauen.¹

Sechs Erwachsene hatten T2DM und

• ein medianes Alter von 47,8 Jahren,

• einer DM-Erkrankung seit durchschnittlich 18,8 Jahren und

• 4 (67 %) waren Frauen.³

Mediane Blutglucose-Nadir-Konzentrationen

Der mittlere BG-Nadir betrug 2,4 mmol/l (44,1 mg/dl) für Glucagon-Nasenpulver und 2,6 mmol/l (47,2 mg/dl) für i.m. Glucagon.³

Wirksamkeit

Behandlungserfolgs- und Blutglucosekriterium erfüllt

Glucagon-Nasenpulver zeigte keine Unterlegenheit gegenüber i.m. Glucagon bei der Umkehrung der insulininduzierten Hypoglykämie, wobei 98,8 % der mit Glucagon-Nasenpulver behandelten Patienten und 100 % der mit i.m. Glucagon behandelten Patienten innerhalb von 30 Minuten einen Behandlungserfolg erzielten (Tabelle 2).³

Tabelle 2. Erwachsene mit T1DM und T2DM, die die Kriterien für den Behandlungserfolg und andere Blutglucose-Kriterien in der Studie 2 erfüllten³

	T1DM und T2DM (n = 80)a
	Glucagon-Nasenpulver 3 mg	i.m. Glucagon 1 mg
Behandlungserfolg, n (%)b	79 (98,8)	80 (100)
Erfolgskriterium erfüllt, n (%)c
(i) ≥3,9 mmol/l (≥70 mg/dl)	77 (97)	79 (99)
(ii) Anstieg um ≥1,1 mmol/l (≥20 mg/dl) gegenüber BG-Nadir	79 (100)	80 (100)
Sowohl (i) als auch (ii)	77 (97)	79 (99)
Unterschied im Verhältnis zum Erfolgd
Unbereinigte Differenz (1-seitiges oberes 97,5-%-KI)e	0,013 (0,037)
Bereinigte Differenz (1-seitiges oberes 97,5-%-KI)f	0,013 (0,039)

Abkürzungen: BG = Blutglucose; i.m. = intramuskulär; T1DM = Typ-1-Diabetes mellitus; T2DM = Typ-2-Diabetes mellitus.

^a Die Population der Wirksamkeitsanalyse umfasste alle Erwachsenen, die beide Dosen der Studienmedikation erhielten und ein evaluierbares primäres Ergebnis zeigten.

^b Erfolg wurde definiert als ein Anstieg der BG im Zentrallabor auf ≥70 mg/dl oder ein Anstieg um ≥20 mg/dl vom BG-Nadir innerhalb von 30 Minuten nach Verabreichung von Glucagon.

^c Der Anteil basiert auf der Gesamtzahl der erzielten Erfolge (n = 79 für Glucagon-Nasenpulver und n = 80 für i.m. Glucagon).

^d Unterschied im Verhältnis zum Erfolg definiert als (Prozentsatz des Erfolgs mit der i.m. Glucagon-Behandlung) – (Prozentsatz des Erfolgs mit der Glucagon-Nasenpulver-Behandlung).

^e 1-seitiges KI aus 1-Stichprobenmittelwert der gepaarten Unterschiede im Auftreten des Ergebnisses; Nichtunterlegenheitsgrenze = 0,1.

^f Differenz und 1-seitiges KI aus einem Poisson-Regressionsmodell, bereinigt um die Behandlungsdauer und den BG-Wert unmittelbar vor der Verabreichung von Glucagon.

Zeit bis zum Behandlungserfolg

Die mediane Zeit bis zum Behandlungserfolg betrug 16,2 Minuten in der Glucagon-Nasenpulver-Behandlungsgruppe und 12,2 Minuten in der i.m. Glucagon-Behandlungsgruppe.³

Erwachsene mit T1DM in der Studie 2

Sowohl Glucagon-Nasenpulver als auch i.m. Glucagon riefen eine ähnliche BG-erhöhende Wirkung bei Erwachsenen mit T1DM hervor (Abbildung 2).¹

Abbildung 2. Mittlere Blutglucosekonzentrationen nach Verabreichung von Glucagon-Nasenpulver und i.m. Glucagon bei Erwachsenen mit T1DM¹

Abkürzungen: i.m. = intramuskulär; T1DM = Typ-1-Diabetes mellitus.

Die Daten sind Mittelwerte ± SA.

Der eine T1DM-Teilnehmer in der Studie 2, der mit Glucagon-Nasenpulver behandelt wurde und die primären Ergebniskriterien nicht erfüllte, hatte eine BG-Nadir-Konzentration von 2,6 mmol/l (47 mg/dl) und zeigte einen Anstieg auf 3,6 mmol/l (65 mg/dl) nach 30 Minuten und einen Anstieg auf 4 mmol/l (72 mg/dl) nach 40 Minuten ohne weitere Behandlung.¹

Die pharmakologischen Konzentrationen von Glucagon waren innerhalb von 5 Minuten nach der Verabreichung von Glucagon-Nasenpulver und i.m. Glucagon vorhanden. Die mediane Zeit bis zur maximalen Plasma-Glucagon-Konzentration betrug 20 Minuten für Glucagon-Nasenpulver und 15 Minuten für i.m. Glucagon (p<0,001); nach 20 Minuten waren aber die Glucagon-Konzentrationen bei den Teilnehmern mit T1DM in der primären Analysekohorte gleich.¹

Der Zeitunterschied zum glykämischen Ansprechen von Glucagon-Nasenpulver ist wahrscheinlich nicht klinisch relevant, und unter vielen Umständen kann bei der Verwendung von injizierbarem rekombinantem Glucagon die Gesamtzeit, die für die Vorbereitung und Verabreichung des Medikaments benötigt wird, einschließlich Fehlern bei der Vorbereitung oder Verabreichung sowie das Versäumnis, die volle Medikamentendosis zu verabreichen, den Zeitunterschied zum primären Ergebnis ausgleichen.¹

Gepoolte Nebenwirkungen für die Studie 1 und Studie 2

Nausea und Erbrechen sind bekannte Nebenwirkungen bei der Gabe von Glucagon. Kopfschmerzen und nasale Symptome traten häufiger mit Glucagon-Nasenpulver auf, waren aber vorübergehend und verschwanden noch am selben Tag, an dem sie auftraten (Tabelle 3).³

Tabelle 3. Gepoolte spontan berichtete Nebenwirkungen (≥2 %) bei Erwachsenen mit T1DM und T2DM in der Studie 1 und Studie 2³

Nebenwirkungen	Glucagon-Nasenpulver 3 mg (n = 153) %	i.m. Glucagon 1 mg (n = 151) %
Nausea	26,1	33,8
Kopfschmerz	18,3	9,3
Erbrechen	15,0	13,9
Reizung der oberen Atemwegea	12,4	1,3

Abkürzungen: i.m. = intramuskulär; T1DM = Typ-1-Diabetes mellitus; T2DM = Typ-2-Diabetes mellitus.

^a Reizung der oberen Atemwege: Rhinorrhoe, Beschwerden im Bereich der Nase, verstopfte Nase, Husten und Epistaxis.

In keiner Behandlungsgruppe, weder in der Studie 1 noch in der Studie 2, wurden schwerwiegende Nebenwirkungen gemeldet.^1,2

Nasale und okuläre Symptome wurden in der Studie 1 und Studie 2 durch einen Patientenfragebogen erhoben; diese Nebenwirkungen wurden häufiger bei Glucagon-Nasenpulver gemeldet (Tabelle 4).³

Tabelle 4. Erhobene nasale und nicht nasale Nebenwirkungen bei Erwachsenen mit T1DM und T2DM, aus der Studie 1 und Studie 2 gepoolt³

Nebenwirkungena	Glucagon-Nasenpulver 3 mg (n = 153) %	i.m. Glucagon 1 mg (n = 151) %
	Eine Zunahme des Symptomschweregradsa
Erhöhter Tränenfluss	58,8	2,0
Verstopfte Nase	42,5	6,0
Nasaler Pruritus	39,2	4,6
Laufende Nase	34,6	0,0
Rötung der Augen	24,8	2,6
Pruritus der Augen	21,6	1,3
Niesen	19,6	0,0
Reizung im Rachen	12,4	1,3
Pruritus in den Ohren	3,3	0,7

Abkürzungen: Baqsimi = Baqsimi™ (Glucagon-)Nasenpulver; i.m. = intramuskulär; T1DM = Typ-1-Diabetes mellitus; T2DM = Typ-2-Diabetes mellitus.

^a Die Patienten wurden gebeten, zu berichten, ob sie das Symptom hatten, sowie den Schweregrad (leicht, mittel, schwer) bei Baseline und nach der Glucagonverabreichung bis zu 90 Minuten nach der Dosis anzugeben.

References

1. Rickels MR, Ruedy KJ, Foster NC, et al; T1D Exchange Intranasal Glucagon Investigators. Intranasal glucagon for treatment of insulin-induced hypoglycemia in adults with type 1 diabetes: a randomized crossover noninferiority study. Diabetes Care. 2016;39(2):264-270. https://doi.org/10.2337/dc15-1498

2. Suico J, Hovelmann U, Zhang S, et al. Nasal glucagon: a viable alternative to treat insulin-induced hypoglycemia in adults with type 1 diabetes. Talk presented at: Proceedings from the European Association for the Study of Diabetes; October 1-5, 2018; Berlin.

3. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

Glossar

BG = Blutglucose

DM = Diabetes mellitus

i.m. = intramuskulär

i.v. = intravenös

NG = nasales Glucagon (Glucagon-Nasenpulver)

T1DM = Typ-1-Diabetes mellitus

T2DM = Typ-2-Diabetes mellitus