Baqsimi® (Glucagon-Nasenpulver): Pädiatrische Zulassungsstudie

Pädiatrische Zulassungsstudie: Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetes

Studiendesign

Beschreibung der Studie

Eine randomisierte, multizentrische, dosisforschende klinische Studie untersuchte die Fähigkeit von Glucagon-Nasenpulver 2 mg und 3 mg Dosen im Vergleich zu injizierbarem Glucagon (0,5 mg oder 1,0 mg bezogen auf das Körpergewicht), das IM verabreicht wurde, den Blutzucker nach insulininduzierter Senkung der Blutzuckers bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 4 bis <17 Jahren) mit T1DM zu erhöhen.¹

Die Insulindosen wurden bei Bedarf angepasst, um einen allmählichen Rückgang der Blut-Glucose-Konzentration (BG-Konzentration) zu bewirken, und das Studienglucagon wurde 5 Minuten nach Erreichen der Ziel-BG-Konzentration von weniger als 4,4 mmol/l (80 mg/dl) verabreicht. Eine Hypoglykämie wurde aus ethischen Gründen nicht absichtlich herbeigeführt.¹

Messung der Ergebnisse

Die Wirksamkeit wurde auf der Grundlage des Prozentsatzes der pädiatrischen Patienten mit einem BG-Anstieg von mindestens 1,1 mmol/l (20 mg/dl) vom BG-Nadir innerhalb von 30 Minuten nach der Glucagon-Gabe bewertet.²

Die ursprüngliche Messung des Wirksamkeitsergebnisses im Prüfplan und statistischen Analyseplan war der Prozentsatz der pädiatrischen Patienten, die einen BG-Anstieg von mindestens 1,4 mmol/l (25 mg/dl) über der BG-Nadir-Konzentration, innerhalb von 30 Minuten nach der Glucagon-Verabreichung, erreichten. Um die Bewertung der Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten zu erleichtern, wurden für die pädiatrische Zulassungsstudie retrospektiv ähnliche BG-Kriterien wie in der Zulassungsstudie für Erwachsene angewandt.² 

Sherr et al. berichteten über den Prozentsatz der pädiatrischen Patienten mit einem BG-Anstieg von mindestens 1,4 mmol/l (25 mg/dl) vom BG-Glucose-Nadir innerhalb von 20 Minuten nach der Glucagon-Gabe.¹

Die BG-Nadir-Konzentration wurde definiert als die minimale BG-Konzentration zum Zeitpunkt der oder innerhalb von 10 Minuten nach der Glucagon-Gabe.¹

Patientencharakteristika

An der pädiatrischen Studie nahmen 48 Kinder oder Jugendliche teil, die überwiegend männlich und weiß waren.¹

Das mediane Alter betrug 

• 6,5 Jahre in der Kohorte der kleinen Kinder, 4 bis <8 Jahre

• 11,1 Jahre in der Kohorte der Kinder, 8 bis <12 Jahre und

• 14,6 Jahre in der Kohorte der Jugendlichen, 12 bis <17 Jahre.¹

Wirksamkeit

In dieser Dosisfindungsstudie von Glucagon-Nasenpulver 2 mg und 3 mg wurde festgestellt, dass Glucagon-Nasenpulver 3-mg die optimale Dosis bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren war.¹

Von den 48 Kindern, die an der Studie teilnahmen, wurden 36 mit Glucagon-Nasenpulver 3mg und 24 mit i.m. Glucagon behandelt.¹

Der insulininduzierte BG-Nadir bei den Kindern in der Glucagon-Nasenpulver 3mg Gruppe lag im Bereich von 67 bis 73 mg/dL (3.7-4.1 mmol/L).

Bei den 24 Kindern in der i.m. Glucagon-Gruppe lag der insulininduzierte BG-Nadir im Bereich von 69 bis 72 mg/dL (3.8-4.0 mmol/L).¹

In einer Post-Hoc-Analyse lag der BG-Nadir bei mindestens 70 mg/dL (3,9 mmol/L) bei 16 Kindern, die mit Glucagon-Nasenpulver 3mg behandelt wurden (Mittelwert 63 mg/dL [3.5 mmol/L])  und bei 12 Kindern, die mit i.m. Glucagon behandelt wurden (Mittelwert 62 mg/dL [3.4 mmol/L]).³

Erfolg bei der Behandlung

Die Messung des Wirksamkeitsergebnisses wurde bei allen 36 (100 %) Teilnehmern, die Glucagon-Nasenpulver 3 mg erhielten, und allen 24 (100 %) Teilnehmern, die IM Glucagon 1 mg erhielten, erreicht.¹

Zeit bis zum Erfolg bei der Behandlung

Die mediane Zeit bis zur Erhöhung des Blutglucosewertes ≥ 1,1 mmol/L (20 mg/dL) vom Blutglucose Nadir war in allen Alterskohorten ähnlich zwischen den Glucagon-Nasenpulver- und IM Glucagon-Behandlungsgruppen (Tabelle 1).^1,2

Tabelle 1. Mediane Zeit bis zum Erreichen eines Blutzuckeranstiegs von ≥1,1 mmol/l (≥20 mg/dl)^a von Nadir in einer Studie mit Kindern und Jugendlichen mit T1DM^1,2

Erhöhung von BG Nadir	Mediane Zeit nach der Glucagon-Verabreichung (Minuten)
	Kleine Kinder (4 bis <8 Jahre)	Kleine Kinder (4 bis <8 Jahre)	Kinder (8 bis <12 Jahre)	Kinder (8 bis <12 Jahre)	Jugendliche (12 bis <17 Jahre)	Jugendliche (12 bis <17 Jahre)
	IM Glucagonb n = 6	Glucagon-Nasenpulver 3 mg n = 12	IM Glucagonb n = 6	Glucagon-Nasenpulver 3 mg n = 12	IM Glucagonb n = 12	Glucagon-Nasenpulver 3 mg n = 12
≥1,1 mmol/l (≥20 mg/dl)	10,8	10,8	12,5	11,3	12,5	14,2

Abkürzungen: IM= intramuskulär; T1DM = Diabetes mellitus Typ 1; BG Nadir: Blutglukose-Nadir (niedrigste Konzentration)

^a Bitte beachten Sie, dass die ursprüngliche Messung des Wirksamkeitsergebnisses im Prüfplan und im statistischen Analyseplan der Prozentsatz der pädiatrischen Patienten war, die einen Anstieg des BG von mindestens 1,4 mmol/l (25 mg/dl) über den Basalwert hinaus erreichten. Um die Bewertung der Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten zu erleichtern, wurden für die pädiatrische Zulassungsstudie retrospektiv ähnliche BG-Kriterien wie in der Zulassungsstudie für Erwachsene angewandt. Sherr et al. berichteten über den Prozentsatz der pädiatrischen Patienten mit einem BG von mindestens 1,1 mmol/l (25 mg/dl) vom Glucose-Nadir innerhalb von 20 Minuten nach der Glucagon-Gabe. Es ist wichtig zu beachten, dass alle Kinder und Jugendlichen jede dieser Definitionen der BG-Ergebniskriterien erfüllten.

^b 0,5 mg oder 1 mg (bezogen auf das Körpergewicht).

Sicherheit

Übelkeit und Erbrechen sind bekannte Nebenwirkungen bei der Gabe von Glucagon. Kopfschmerzen und nasale Symptome traten häufiger mit Glucagon-Nasenpulver auf, waren aber vorübergehend und verschwanden am selben Tag, an dem sie auftraten (Tabelle 2).^1,2

Tabelle 2. Spontan gemeldete Nebenwirkungen (≥2 %), die bei pädiatrischen Patienten mit T1DM auftreten²

Nebenwirkung	Glucagon-Nasenpulver 3 mg (n = 36) %	IM Glucagona (n = 24) %
Erbrechen	30,6	37,5
Kopfschmerzen	25,0	12,5
Übelkeit	16,7	33,3
Reizung der oberen Atemwegeb	16,7	0,0

Abkürzungen: IM= intramuskulär; T1DM = Diabetes mellitus Typ 1.

^a 0,5 mg oder 1 mg IM Glucagon (bezogen auf das Körpergewicht).

^b Reizung der oberen Atemwege: Beschwerden an der Nase, Nasenverstopfung, Niesen.

Eine schwerwiegende Nebenwirkung wurde bei einem 7-jährigen Kind berichtet, das IM Glucagon erhielt und nach Erhalt eines Insulinbolus zum Mittagessen ein hypoglykämisches Ereignis hatte. Bei Glucagon-Nasenpulver wurden keine ernsthaften Nebenwirkungen gemeldet.¹

Nasale und okuläre Symptome wurden durch einen Patientenfragebogen erhoben, und diese Nebenwirkungen wurden häufiger mit Glucagon-Nasenpulver gemeldet (Tabelle 3).¹

Tabelle 3. Erfragte nasale und nicht-nasale Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten mit T1DM^1,2

Nebenwirkunga	Glucagon-Nasenpulver 3 mg (n = 36) %	IM Glucagon (n = 24) %
	Eine Zunahme der Symptomschwerea
Tränende Augen	47,2	0,0
Nasenverstopfung	41,7	0,0
Nasenjucken	27,8	4,2
Laufende Nase	25,0	0,0
Niesen	19,4	4,2
Juckende Augen	16,7	12,5
Rötung der Augen	13,9	0,0
Juckender Rachen	2,8	4,2
Juckende Ohren	2,8	0,0

Abkürzungen: IM = intramuskulär; T1DM = Diabetes mellitus Typ 1.

^a Die Probanden wurden gebeten, zu berichten, ob sie das Symptom sowie den Schweregrad (leicht, mäßig, schwer) zu Beginn und bis zu 90 Minuten nach der Verabreichung des Glucagons haben.

Referenzen

1. Sherr JL, Ruedy KJ, Foster NC, et al; T1D Exchange Intranasal Glucagon Investigators. Glucagon nasal powder: a promising alternative to intramuscular glucagon in youth with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2016;39(4):555-562. https://doi.org/10.2337/dc15-1606

2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3. Zhang N, Child C, Wang Q, Thieu V. Efficacy, effectiveness, and tolerability of nasal glucagon in treating hypoglycemia in children with type 1 diabetes. Paper presented at: 13th International Conference on Advanced Technologies and Treatment for Diabetes (ATTD); February 19-22, 2020; Madrid, Spain.

Glossar

BG = Glucose im Blut

IM = intramuskulär

T1DM = Diabetes mellitus Typ 1